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沈先月，李阳，张卓．姜黄素治疗骨关节炎的研究进展[J]．中华外科杂志，，59（6）：-．
姜黄素治疗骨关节炎的研究进展
沈先月 李阳 张卓
｛医院骨关节外科｝
骨关节炎是一种慢性关节病，以局部软骨纤维化、皲裂、流失和邻近骨骼重塑和骨质过度生长为特征，常导致关节疼痛、畸形、活动受限和关节失用［1,2］。年全球疾病负担组织骨关节炎专家组报告，全球膝关节骨关节炎的患病率为3.8%，髋关节骨关节炎的患病率为0.85%，给患者和社会带来巨大的医疗和经济负担［3］。早期骨关节炎患者主要以药物治疗为主。姜黄素因具有抗氧化、抗炎和免疫调节等作用［4］，已成为潜在的抗骨关节炎药物之一。有研究结果显示，姜黄素治疗膝关节骨关节炎的整体疗效和安全性与三氯芬酸相似，可以有效改善疼痛程度和关节功能评分，但姜黄素的不良反应较少［5］。本文主要就姜黄素在治疗骨关节炎中发挥的抗氧化、抗炎、免疫调节和保护软骨作用及其机制进行综述。
一、姜黄素的理化性质
姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取的一种天然酚类色素，是一种植物源性的双阿魏酰甲烷化合物，也是草本植物姜黄的主要活性成分。姜黄素为橙黄色结晶粉末物质，难溶于水，易溶于有机溶剂；对光不稳定，易分解。二、姜黄素的抗氧化活性
分子氧自由基或活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）与骨关节炎的发展过程有关［6］。骨关节炎患者的关节异常机械应力和软骨老化会造成ROS过度合成，ROS与脂源性炎症介质等协同作用，引起机体软骨细胞增加释放蛋白聚糖酶和基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）等水解酶，从而导致软骨组织代谢异常和损伤。另外，关节软骨细胞破坏过程中释放的一系列促炎物质也可以刺激滑膜单核细胞和巨噬细胞生成更多的致损因子，形成恶性循环，导致患者预后不良。姜黄素可提高抗氧化酶活性，抗氧化酶可抑制和清除过氧化物，减轻其对机体的损伤从而起到抗氧化作用［7］。姜黄素可明显增加羟基苯甲酸酯酶的活性，降低低密度脂蛋白氧化敏感性［8］。此外，姜黄素可通过调控核因子E2相关因子2、NF-κB、促分裂素原活化蛋白激酶、AMP相关蛋白激酶、Notch等信号转导通路增加抗氧化酶活性［9,10,11,12］，清除自由基，从而减少机体氧化应激，减缓骨关节炎进展。姜黄素中的电子基团本身具有一定的抗氧化活性功能，尤其是酚羟基［13］，可作为ROS的清除剂，中和环境中多余的ROS。Shang等［14］研究发现姜黄素中的酚羟基主要通过提供氢原子来发挥抗氧化作用。Yang等［15］证明姜黄素预处理可抑制软骨细胞中的活性氧和脂质过氧化产物的水平。但尚无研究确定姜黄素能否直接作为体内抗氧化剂。三、姜黄素的抗炎作用
姜黄素可以通过调节细胞因子和相关信号转导通路防止炎症发生或控制其发展。（一）调节促炎、抗炎细胞因子姜黄素对骨关节炎相关炎症因子的生成和活性有一定抑制作用［16］。有研究结果表明，载有姜黄素的固体脂质纳米颗粒可有效降低血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子的表达［17］。Kloesch等［18］对脂质体姜黄素制剂（Lipocurc?）进行体外研究发现，脂质体姜黄素可有效降低滑膜成纤维细胞和巨噬细胞中促炎细胞因子的表达，而不影响细胞活力。Comblain等［19］的研究结果证明，姜黄素可减少MMP-3、聚蛋白多糖酶家族4、环氧化酶2、前列腺素E2和IL-6的基因表达，同时发现，姜黄素、水解胶原蛋白和绿茶提取物的组合比单独使用姜黄素的抑制效果更强。最新研究表明，使用乳酸杆菌、维生素B和姜黄素的联合方案治疗骨关节炎动物模型，产生了减轻疼痛和保护软骨的有益作用，该联合方案可通过调节Th17/Treg细胞控制炎症反应，减少人外周血单核细胞中促炎细胞因子的表达［20］。此外，一项多中心随机对照试验纳入了例膝关节骨关节炎患者，使用姜黄素提取物治疗后，患者疼痛减轻，相关生物标志物表达减少，提示姜黄素可能是一种高效和安全的治疗膝关节骨关节炎的药物［21］。抗炎细胞因子的上调节对减轻炎症反应至关重要。Song等［22］的研究发现，姜黄素可抑制白脂肪组织的炎症反应，增加白脂肪组织中M2样巨噬细胞，可促进抗炎细胞因子的表达。Appelboom等［23］在一项回顾性研究中总结了姜黄素提取物在例骨关节炎患者中的应用效果，发现姜黄素提取物能够改善患者疼痛症状、关节功能和生活质量。（二）调节与炎症相关的信号转导通路NF-κB信号转导通路是促进细胞因子产生的关键炎症介质。在骨关节炎的发展过程中，NF-κB诱导激酶-1被激活，进而激活κB抑制蛋白激酶（inhibitoryκBproteinkinase，IKK），导致NF-κB激活，NF-κB入核与炎症介质靶基因启动子区的κB位点相结合，增强炎症反应相关基因的表达［24］。姜黄素通过抑制软骨细胞中IKK的激活，阻止κB抑制蛋白磷酸化，抑制NF-κB信号转导通路，并将NF-κB复合物的p65亚基转移到细胞核，进而抑制炎症和代谢递质释放［25］。（三）免疫调节作用有研究结果显示，约50%的骨关节炎患者的滑膜炎症是由T淋巴细胞介导的免疫反应［26］。此外，在骨关节炎患者中也发现了B淋巴细胞和软骨抗原抗体，如软骨中间层蛋白、骨桥蛋白和纤维蛋白-4［27］。局部炎症的严重程度与关节的滑膜组织B淋巴细胞浸润有关，同时胶原蛋白的破坏导致新抗原的释放，也增加了T/B淋巴细胞的相互作用。姜黄素是一种有效的免疫系统调节剂，通过调节各种免疫细胞，如T淋巴细胞亚群、B淋巴细胞、树突状细胞（dendriticcell，DC）、自然杀伤细胞等，预防免疫相关疾病［28］。一项来自伊朗的临床试验结果表明，纳米胶束形式的姜黄素对骨关节炎患者的T细胞和B细胞具有显著的免疫调节作用，此作用可能与其对Th17细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞的抑制有关［29］。另外，姜黄素通过抑制DC对抗原的处理和提呈，减弱了T细胞介导的免疫反应。Kim等［30］的研究中探讨了姜黄素对DC功能的潜在影响，发现姜黄素可显著抑制DC的表型和功能成熟。此外，姜黄素也可通过增加CD35、CD63和CD66b的细胞表面表达诱导人类嗜中性粒体脱粒［26］。对嗜中性粒细胞的控制可能是姜黄素潜在的抗炎机制，姜黄素在调节体内稳态和细胞免疫应答的途径中的关键机制也亟待研究。（四）姜黄素对软骨细胞的调节作用姜黄素可在一定程度上通过加强软骨细胞的增殖和抑制软骨细胞的凋亡来扭转软骨细胞的破坏过程。（1）抑制软骨细胞凋亡：酪氨酸蛋白激酶2/信号转导子和转录激活子3（januskinase2/signaltransducersandactivatorsoftranscription3，JAK-2/STAT-3）信号转导通路在软骨细胞的增殖、生长和分化的过程中发挥了重要的作用［31］。姜黄素通过增强JAK-2/STAT-3信号转导通路，减少软骨细胞的凋亡。同时，姜黄素也能够通过增加抗凋亡蛋白的表达，抑制参与裂解DNA并执行细胞凋亡的Caspase-3酶的活性，抑制IL-1β诱导的软骨细胞凋亡［32］。（2）保护软骨作用：姜黄素主要通过抑制软骨细胞中的主要蛋白酶保护软骨细胞。MMP可降解细胞外基质中胶原和层黏连蛋白、纤维结合素、蛋白多糖等，使关节软骨肿胀，抗外力作用下降，最终导致关节软骨的进行性破坏，而姜黄素通过阻断NF-κB通路，进而阻止MMP的表达及生物活性，从而延缓软骨的代谢速率，减缓软骨的退变过程［33］。此外，姜黄素还可减少COX-、COX-和微粒体前列腺素E合成酶（prostaglandinEsynthase，PGES）的表达，进而抑制PGES-2的释放，起到一定的软骨保护作用［34］。同时，有研究报道，相较于氨基葡萄糖和硫酸软骨素联合给药，姜黄素联合氨基葡萄糖的软骨保护作用更明显，能够更早起效并改善预后［35］。姜黄素通过促进软骨细胞再生和抑制凋亡展现出治疗OA的潜力［5］，但需要更多的临床试验其在人体的应用效果。综上所述，姜黄素表现出多种对骨关节炎疾病有益的生物活性，其在减少骨关节炎患者疼痛、提高身体功能和生活质量等方面的有效性在许多临床试验中得到了证明，展示出治疗骨关节炎的巨大潜力。经全国继续医学教育委员会批准，本刊开设继教专栏，从第1期至第6期共刊发10篇继教文章，文后附5道选择题。读者阅读后可扫描标签
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