针对表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，多个随机对照研究显示，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的无进展生存时间（PFS），且3级及以上不良反应显著低于化疗，奠定了吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼和阿法替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位。
相比化疗，EGFR-TKI有其特有的不良反应，如包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔粘膜炎、肝损伤、间质性肺疾病（ILD）等。目前我国临床上对EGFR-TKI所致的不良反应尚无统一的诊治策略和防治措施，因此，如何管理好EGFR-TKI导致的不良反应，提高患者接受EGFR-TKI药物治疗的依从性，成为一个紧迫的问题。
1EGFR-TKI相关性消化系统不良反应及其处理
EGFR-TKI导致的最常见的消化系统不良反应主要包括腹泻和肝损伤。因此，在EGFR-TKI治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现的腹泻和肝损伤风险，并配合医生在治疗过程中进行严密监测，以期早期诊断，并采用恰当的治疗方案和策略。
1.1EGFR-TKI相关性腹泻及其处理
1.1.1EGFR-TKI相关性腹泻的发生率EGFR-TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，有研究提示可能与氯离子的过度分泌有关。目前已公布的不同EGFR-TKI的Ⅲ期临床研究中，腹泻的总体发生率报道为9.5%～95.2%，≥3级的发生率为1%～14.4%（表3）。
1.1.2EGFR-TKI相关性腹泻的临床诊断腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）表现。
对于EGFR-TKI治疗前无腹泻而治疗后出现腹泻症状者，或EGFR-TKI治疗前已有腹泻而治疗后腹泻症状显著加重者，均应考虑EGFR-TKI导致腹泻的可能性。
肿瘤患者通常伴随肠道菌群紊乱，而肠道菌群紊乱可导致腹泻。而且，肿瘤患者免疫功能低下，是肠道感染的高风险人群，一旦出现肠道病原学微生物感染，也可出现腹泻症状。此外，一些肿瘤如神经内分泌肿瘤的类癌综合征、胃泌素瘤、血管活性肠肽（VIP）瘤等，疾病本身也可导致腹泻的发生。因此，在建立EGFR-TKI所致腹泻诊断时，应同时排除或鉴别其他原因导致的腹泻。由于会影响到后续EGFR-TKI的治疗策略，排除其他原因导致的腹泻是至关重要的。
1.1.3EGFR-TKI相关性腹泻的临床评估
目前，通用的分级标准是美国国立癌症研究所（NCI）针对消化道不良反应制订的分级标准。
除按上述标准进行分级外，尚应对下列内容进行评估：（1）确认出现腹泻症状的时间及持续时间；（2）记录排便次数及排便性状；（3）评估是否有发烧、晕眩、痉挛等症状，以排除伴随其他更严重副作用的可能；（4）评估患者的饮食特点与对先前治疗的依从性。
1.1.4EGFR-TKI相关性腹泻的预防
对于EGFR-TKI所致腹泻的预防措施主要包括以下内容：获得患者接受EGFR-TKI治疗开始前6周的大便信息，以便更好评估EGFR-TKI导致腹泻的状况；在治疗开始前收集患者同时服用的其他药物以及其他临床状况，以便评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估；EGFR-TKI治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。
1.1.5EGFR-TKI相关性腹泻的处理对EGFR-TKI导致腹泻的患者，处理措施可参考表5。
1.1.6EGFR-TKI相关性腹泻的中医论治
1.1.6.1病因病机
1.1.6.2辨病辨证
1.1.6.3辨证分型
1.1.6.4治则治法
1.1.6.5中医各家学说
1.2EGFR-TKI相关性药物性肝损伤（DILI）及其处理
1.2.1EGFR-TKI相关性DILI的发生率在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，DILI的发生率为5%～55.3%，≥3级的发生率为0.4%～26.3%（表6）。
1.2.2EGFR-TKI相关性DILI的临床诊断
1.2.2.1EGFR-TKI相关性DILI的临床表现和实验室检查DILI的临床表现通常无特异性。血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBil）等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。
1.2.2.2EGFR-TKI相关性DILI的临床诊断和鉴别诊断DILI的诊断目前仍属排他性诊断。诊断的具体流程和策略可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》，如图1。
1.2.2.3DILI的临床分型诊断DILI后，应对肝损伤进行临床分型。
1.2.3EGFR-TKI相关性DILI的临床评估对所有诊断为DILI的患者，可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》，评估肝损伤的严重程度，见表7。
1.2.4EGFR-TKI相关性DILI的预防对于EGFR-TKI所致肝损伤的预防主要从以下几个方面进行：认真阅读EGFR-TKI类药物的说明书，了解药物肝毒性的整体情况，了解药物应用的禁忌证和注意事项；用药后严密监测肝损伤的发生，定期进行肝脏生化学检测；遵循说明书和临床指南合理用药；联合应用CYP3A4酶抑制剂或诱导剂，应对EGFR-TKI进行剂量调整；加强用药知情同意管理，提高患者对EGFR-TKI所致肝损伤风险的意识；肝功能改变严重或恶化时，考虑终止用药等。
1.2.5EGFR-TKI相关性DILI的处理DILI的基本治疗原则：（1）及时停用可疑肝损伤药物；（2）充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；（4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭（ALF/SALF）等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
2EGFR-TKI相关性皮肤不良反应及其处理
EGFR对皮肤生理学有多种作用，包括刺激表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等。抑制EGFR的活性可导致细胞内信号转导通路的级联反应从而引起多种皮肤不良反应，如皮疹/痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和指甲/甲周组织的炎症。EGFR-TKI导致的皮肤不良反应，不仅影响患者生活质量，还可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果，其中又以皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。
2.1不同EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的发生率
不同EGFR-TKI的III期临床研究中皮疹/痤疮样皮疹的发生率为15.5%～89.1%，≥3级的发生率1%～16.2%。甲沟炎的发生率4%～56.8%，≥3级的发生率0～11.4%（表9）。
2.2EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的高危因素
EGFR-TKI所致皮肤不良反应的类型和严重程度不仅与所用EGFR-TKI的种类和治疗时间相关，也与患者自身因素相关，如吸烟、免疫状态、遗传变异（如K-ras突变）等相关。加重EGFR-TKI所致皮肤不良反应的因素有阳光暴晒、同期进行放射治疗、皮肤保湿不充分、老年人、曾接受细胞毒药物治疗继而导致皮肤屏障改变的患者等。
2.3EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的临床症状
EGFR-TKI所致的皮疹/痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后1周～2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙痒和皮肤干燥，常使患者心烦意乱，影响日常生活和夜间睡眠。EGFR-TKI引起的痤疮样皮疹与寻常痤疮具有差异。寻常痤疮是由毛囊不同深度的炎症以及其他继发性反应造成的，初发损害常为白头粉刺及黑头粉刺，伴炎性丘疹、结节和囊肿，常伴有疼痛，皮脂溢出部位好发；而EGFR-TKI所致的皮疹形态单一，以丘疹脓疱疹为主，可伴有瘙痒，在临床和组织病理学特征方面都不同于寻常痤疮。指甲改变多出现在EGFR-TKI初始治疗后4～8周，可发生于任何指甲或脚趾甲，通常由指（趾）
甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛，之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡、出现化脓性肉芽组织等症状，使指（趾）甲内嵌，造成患者活动不便。
2.4EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的诊断和分级
根据明确的EGFR-TKI服用史、以及相关的临床症状进行诊断。同时需排除具有类似症状的其他相关疾病。
2.5EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的分级
目前通用的分级标准是NCI针对皮肤不良反应制订的分级标准。痤疮样皮疹和甲沟炎的分级参考年NCI发布的CTCAE5.0标准分级，具体见表11。
2.6EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的预防
使用EGFRTKI治疗之前，医护人员应向患者及其家属进行患者教育：首先，EGFR-TKI所致的皮疹不具有传染性；其次，皮疹与普通痤疮具有差别，部分非处方药（OTC）类的痤疮治疗药物缺乏疗效。指导患者采取正确的预防措施，如嘱咐防晒，建议使用防晒系数（SPF≥30）的广谱防晒用品；每天保持皮肤的清洁与湿润，温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜；EGFR-TKI治疗过程中需穿宽松、透气的鞋子，坚持温水沐足后涂抹润肤霜可预防足部皮疹的发生，治疗足癣等原发疾病。对于不同类型的皮肤不良反应的预防措施见表12。
2.7EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的处理
针对痤疮样皮疹和甲沟炎的具体治疗方法见表13和表14。
总之，多数EGFR-TKI所致痤疮样皮疹和甲沟炎是可防、可控的，亦有部分患者的皮疹随治疗而趋向稳定，相对严重的患者停药后皮疹可消退，再次用药皮疹再发或加重。因此为改善患者生活质量，提高靶向治疗的依从性，应正确防治EGFR-TKI所致的痤疮样皮疹和甲沟炎。
2.7EGFR-TKI相关性皮疹的中医论治
2.7.1病因病机
2.7.2辨病辨证
2.7.3辨证分型
2.7.4治则治法
2.7.5中医各家学说
3EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎及其处理
3.1EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的发生率
不同的EGFR-TKI药物所致的口腔粘膜炎其发生率及严重程度存在一定差异。其中，吉非替尼所致所有级别口腔粘膜炎的发生率约17%～23.9%，3级及以上的发生率1%；厄洛替尼所致的口腔粘膜炎的发生率约8%～13%，3级及以上的发生率为1%；阿法替尼所致口腔粘膜炎的发生率约51.9%～72.1%，3级及以上的发生率4.4%～8.7%；奥希替尼所致口腔粘膜炎的发生率约15%～29%，3级及以上的发生率1%。
3.2EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的临床表现、诊断、分级
EGFR-TKI药物引起的口腔粘膜炎，常在用药开始第13～19天出现。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜；粘膜溃疡表覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。口腔粘膜炎分级亦采用CTCAE5.0的分级标准，见表16。
3.3EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的危险因素及造成的危害见表17。
3.4EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的预防
鉴于当前国人口腔卫生健康状况不容乐观，龋病、牙周炎及口腔粘膜病发病率高，目前仍是常见的口腔疾患。所以建议在使用EGFR-TKI类药物之前，应接受口腔健康教育指导，从而降低EGFR-TKI相关口腔粘膜炎的发生率和级别。
3.5EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的治疗
EGFR-TKI所致的口腔粘膜炎，其临床处理原则及目的为：控制疼痛，覆盖溃疡面，使其尽早愈合；保持口腔清洁，减少多重感染；阻止口腔粘膜炎发展为3级或4级；多学科协作治疗口腔粘膜炎引起的溃疡出血、口腔多重感染、营养不良、脱水、电解质紊乱等并发症。EGFRTKI类药物治疗前及治疗中，肿瘤专科医师、口腔医师、营养师应沟通协作；口腔医护人员指导患者自用药起，每天自行完成口腔检查、口腔清洁，保证每日均衡营养及水的摄入，禁烟酒，禁用含有酒精的含漱剂，唇部干燥可使用无刺激性油膏；如有不适，可与口腔医师沟通。见表18。
3.6EGFR-TKI相关性口腔粘膜炎的中医论治
3.6.1辨病辨证
3.6.2辨证分型
3.6.3治则治法
3.6.4中医各家学说
4EGFR-TKI相关性间质性肺疾病ILD及其处理
ILD是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。EGFR-TKI导致的ILD虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。
4.1不同EGFR-TKI相关性间质性肺疾病发生率和死亡率
不同EGFR-TKI的Ⅲ期临床研究中药物相关性ILD的发生率和死亡率不同（发生率：0%～5.3%；死亡率0%～0.9%），见表19。
4.2EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的危险因素
EGFRTKI相关性ILD的危险因素包括：男性，近期放化疗史；吸烟史；年龄≥55岁；体力状态（PS）评分2分；影像学检查显示正常肺组织50%；有间质性肺疾病病史；肺气肿或慢性阻塞性肺病；肺部感染；被诊断为癌症的时间短（6个月）；合并心血管疾病。
4.3EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的临床表现
EGFRTKI相关性ILD起病方式多样，既可表现为用药数天至数周即有明显临床表现的急性或亚急性起病，甚至短期内危及生命，也可表现为慢性隐匿起病，逐渐进展至呼吸衰竭，发现时已属不可逆转阶段。
EGFR-TKI所致ILD的主要临床症状常见以咳嗽（以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。（1）咳嗽：82%～90%的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰；（2）呼吸困难：多数患者表现为隐匿起病，渐进性，活动后呼吸困难；（3）发热：以低热更为常见，容易与肺部感染相混淆；（4）通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等；（5）最终可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。肺功能检查为限制性通气功能障碍和弥散功能降低、可伴低氧血症。胸部CT影像学表现多样、缺乏特异性，可有急性弥漫性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎等的影像学改变特征，如双肺散在或融合的斑片状阴影、或弥漫性分布的磨玻璃样或网格状改变、小叶间隔增厚、多灶性肺实变、肺实变伴牵拉性细支气管扩张，最终可进展为肺纤维化、肺容积缩小、甚至蜂窝肺等，见图2。
4.4EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的诊断和鉴别诊断
4.4.1EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的诊断EGFR-TKI相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断。具体如下：（1）近期使用过EGFR-TKI；（2）临床表现，影像学，病理学提示ILD；（3）除外其他引起ILD的病因；
（4）停药后症状好转；（5）重新使用该药物，症状再发。
4.4.2EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的鉴别诊断服用EGFR-TKI的患者出现任何新发的呼吸系统症状都应谨慎评估，当胸部CT检查疑似存在药物相关性ILD的可能时，可考虑进行下列检查，排除以下情况（包括但不限于）：感染性疾病、肿瘤进展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放射性肺炎等。
4.5EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的分级标准
本共识参考年NCI发布的CTCAE5.0分级标准，药物相关性ILD分级标准如下，见表21。
4.6EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的预防
使用EGFRTKI前应对患者进行ILD危险因素评估；治疗期间加强对患者呼吸功能的监测和影像学检查，做到早发现、早停药、早治疗。
文献报道的预防方案包括使用EGFR-TKI前和使用EGFR-TKI时。具体预防方案详见表22。
4.7EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的处理（图3）
ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查。
具体处理措施：（1）临床上一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他对ILD无影响的药物；（2）对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血：①1级：密切监测症状体征和血液学检查，一旦恶化，按2级～4级治疗；②2级：起始泼尼松龙0.5mg/kg/d～1.0mg/kg/d或等效药物，持续2周～4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周（1A）；③3级：起始泼尼松龙1.0mg/kg/d～2.0mg/kg/d或等效药物，持续2周～4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周（1A）；④4级：甲泼尼龙mg/d～1,mg/d冲击治疗，3天后泼尼松龙1mg/kg/d～2mg/kg/d，持续2周～4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周～10周（1A）；（3）经验性抗生素抗感染治疗（按需或根据微生物学检查结果选择敏感抗感染药物）；（4）氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症［动脉血氧分压（PaO2）≤55mmHg，或动脉血氧饱和度（SaO2）≤88%］的ILD患者接受长程氧疗，氧疗时间15h/d；（5）发生呼吸衰竭时行机械辅助通气。
4.8EGFR-TKI相关性间质性肺疾病后再次用药问题
发生EGFR-TKI相关性ILD后，在肺部损害缓解前不宜再次使用EGFR-TKI。建议3级以上患者永久停药。1级～2级患者待肺间质损伤消退或治愈后，在全面充分评估临床获益与潜在风险后，且在没有其他种类全身系统治疗药物可以选择的情况下，方可考虑谨慎再次使用EGFR-TKI，治疗期间需密切观察病情，如果再次发生ILD，则永久停药。
与EGFR-TKI所致皮肤和消化道不良反应相比，ILD发生率明显较低，但由于其病情发展迅速，及时停药后，病死率仍较高。因此，早期发现识别ILD以及提前采取相关的预防措施是至关重要的。
5小结
EGFR-TKI能改善晚期NSCLC患者的临床结局，而且多数EGFR-TKI所致不良反应是可防、可控的，停药后这些不良反应的级别可降低。患者宣教、及早识别和积极采取措施干预及治疗EGFR-TKI所致不良反应是关键。肿瘤科医生，包括其他多科室医生需共同努力和合作，采取综合防治措施如生活方式及药物干预等使EGFR-TKI所致不良反应最小化，避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗，从而提高患者治疗依从性和生活质量。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》（）编写〕
（本共识刊登于《中国肺癌杂志》年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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