PD1在临床使用时间3年余，许多机制及不良反应的发生仍处于探索阶段。这类免疫治疗与其他药物相比还会出现特殊的免疫介导性不良反应，严重者可致死，临床应引起重视。今天，结合PD1单抗K药（pembrolizumab）的不良反应案例报道及FDA药物说明书，小编给大家展示十大K药引起不良反应的真实报道，以及其出现特征和临床处理，警示大家在用PD1时注意防治不良反应发生，并提供临床处理方案参考。
一
K药引起免疫性结肠炎
病情介绍
一位56岁女性晚期NSCLC患者接受了K药+培美曲赛+卡铂治疗三个周期后，出现持续性腹泻，就诊测出艰难梭菌阳性，用甲硝唑抗菌治疗。尽管口服甲硝唑，患者症状加重，出现大量水样间歇性腹泻，最终住院治疗。同时，患者苦诉腹痛、胃口差及体重减轻。
入院当天的生化检查显示患者出现低钾血症、低氯血症、白细胞减少症、贫血和中性粒细胞减少症，提示腹泻继发性脱水。患者遂行静脉给予甲硝唑（mg/8h）及口服万古霉素（起始mg/6h，一天后增至mg/6h）治疗。同时，也给予补钾及静脉输液。尽管积极抗感染，症状仍然加重。CT示广泛性结肠炎及末端回肠炎，此时医生怀疑诱因为K药介导的免疫性结肠炎。
住院第四天，艰难梭菌测试转为阴性。患者接受甲基化波尼松龙（1.5mg/kg/天）静脉给药，随后腹泻次数明显减少，大便逐渐成形。患者腹痛缓解，胃口恢复正常。9天后，患者大便次数为2次/天，出院用口服强的松。30天后，患者大便完全正常，CT下结肠炎及回肠炎已完全吸收。
图A及B为甲基化波尼松龙治疗前的广泛性结肠炎及回肠炎。图C及D为患者经激素治疗，出院30天后结肠炎及回肠炎完全消失。
上图为患者住院期间的每日大便次数：使用波尼松龙后，腹泻次数明显减少
本案例同时出现艰难梭菌感染及免疫性结肠炎，原作者也怀疑细菌感染是否诱导或加剧了免疫性结肠炎的发生。临床上，当患者使用PD1出现腹泻腹痛症状时，因引起重视，除了考虑是否细菌感染，也应想到免疫治疗所引起的副反应，及早处理。
总结
K药治疗引起免疫性结肠炎的发生率为1.7%,包括2级结肠炎（0.4%）、3级（1.1%）及4级（＜0.1%）。在NSCLC患者中，结肠炎发生率为1.9%。
治疗方面，首先必须先排除细菌性结肠炎。1-2级的免疫性结肠炎引起腹泻可以用对症治疗（补液、调整饮食、洛哌丁胺），加上口服布地奈德。3-4级的腹泻（＞7次每天）用系统性皮质类固醇激素（静脉给药序贯口服）治疗。若用激素后复发，可用TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗）治疗。
二
K药引起皮肤不良反应
病情介绍
一位54岁男性患者在诊断为晚期黑色素瘤后，接受K药治疗（2mg/kg，每3周），既往没有自身免疫性疾病的病史。治疗两个月后，PET评估为部分缓解，皮下组织、肺、肝、肠系膜、后腹膜和骨骼的转移灶的大小和数目减少。但三个月后，病人出现了2级免疫介导的结肠炎，并接受了强的松和布地奈德的治疗。在接受了第七周期K药治疗后出现了胆囊炎并接受了胆囊切除术，在围手术期K药和布地奈德停药，没有接受新的药物。
但在最后一次接受K药治疗近两个半月后(首剂K药7个月后)，病人出现了红斑和水肿性丘疹，在他的背、胸、侧臂、大腿和腹部聚集成斑块。
K药引起的狼疮样皮肤反应
相关的实验室检查都是正常的，对背部和手臂皮肤进行活检显示为界面反应（interfacereaction），在真皮-表皮交界处发现淋巴细胞，和角化不良细胞，观察到血管周围和滤泡周围淋巴细胞炎症和罕见的嗜酸性粒细胞。但PAS染色不显示基底膜增厚，阿利新蓝染色显示黏液性基底物质略有增加。
活检皮肤染色（苏木精-伊红染色）
根据这些特征综合评估为狼疮样药物反应。随后病人停用K药，而这些症状也在不外用类固醇或其他外用药物的情况下消退。
总结
PD单抗通过影响外周组织中的T细胞活性来干扰自身免疫，因此引起的皮肤反应常常与自身免疫性疾病引起的皮肤病具有相同特征，总体而言，pd-1抑制剂引起的皮肤病性皮疹和瘙痒的发生率在20-49%之间，最常见的免疫介导的皮肤反应是苔藓样反应、白癜风、湿疹和瘙痒。而大疱性类天疱疮、斑秃和中毒性表皮坏死松解症也有报道。
这个病人停用K药近两个半月出现了狼疮样的皮疹，这也提示，免疫相关性皮肤反应是可能在停药后出现的，并且有趣的是，即使在停止治疗后，仍能观察到免疫抑制剂治疗产生的持续抗肿瘤反应。
三
K药引起急性肾损伤
病情介绍
这是一位70岁的男性肺癌患者，既往有外周动脉疾病、非ST抬高型心肌梗死冠心病病病史。在确诊为晚期肺腺癌后，接受了K药治疗，并表现出肿瘤缓解。但同时出现了急性肾功能不全。
医院后，发现有严重低血压，收缩压在50-70mmHg之间，并有疲劳、虚弱症状。完善了相关检查，血清肌钙蛋白为2.8ng/mL，血肌酐为7.2mg/dL，血尿素氮为78mg/dL，血清碳酸氢盐水平为21mmol/L，钠钾均在正常范围内。他的基线血清肌酐通常在1-1.2mg/dL之间，没有蛋白尿。随后给予30mL/kg的液体复苏，检测血清皮质醇水平为1.4g/dL(正常范围10.99g/dL)。心脏超声显示心脏功能急性下降，射血分数由55-60%下降至35%，但没有出现室壁运动异常、右心应变或心脏填塞的迹象。随后停用了氯沙坦。肾脏超声检查未显示肾积水。因为病人服用了他汀类药物，肌酸磷酸激酶水平为U/L(正常范围U/L)；尿蛋白与肌酐比值为0.06g，提示有游离肌红蛋白；尿常规分析中，仅提示血1+，没有其他活性沉淀物；计算出的尿素(FEUrea)排泄量为46%，提示ATN/肾脏疾病。
在进行大剂量皮质类固醇治疗后，72小时内，患者的血清肌酐从7.2降至1.3mg/dL，症状迅速得到缓解，考虑到K药停药、皮质类固醇激素治疗后，症状迅速改善，患者没有进行肾活检，也没有再次接受免疫检查点抑制剂治疗。
急性肾损伤患者血清肌酐(mg/dL，黑色线条)和血小板(n/L，红色线条)的变化
总结
根据相关报道，免疫抑制剂引起的急性肾损伤(AKI)的发生率因使用的免疫抑制剂不同和发生的类型不同而有很大差异，大约为2%--13.9%，通常表现为自身免疫性肾小球疾病或非特异性急性肾小管间质性肾炎，其他还包括包括血栓性微血管病（TMA）、微小病变性肾病、免疫复合物肾小球肾炎和免疫检查点抑制剂引起的药物性狼疮肾，值得临床北京治疗白癜风皮肤病医院皮肤病医院哪家最好
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