CasePresentation:
女性，49岁，因“干咳、活动后呼吸困难、低热数周”入院。该患者年确诊CML-CP，经伊马替尼mgqd、达沙替尼mgqd治疗后细胞遗传学学反应不佳，遂于年行非亲缘全相合异基因造血干细胞移植，移植顺利，无GVHD发生。移植后1年患者骨髓形态学和细胞遗传学转阴，但BCR-ABL定量仍为阳性，故又予达沙替尼mgqd治疗。
达沙替尼治疗后数天，患者出现干咳，并进行性加重，伴低热、呼吸困难、肌痛。入院时患者38.7℃，心率次/分，呼吸20次/分，需鼻导管吸氧；肺部听诊两肺散在罗音。入院前患者用药为达沙替尼、伐昔洛韦0mgtid；且移植后按要求接种疫苗。查血常规：WBC/uL，血红蛋白8.8g/dl，血小板/ul，中性粒58%，淋巴24%，单核8%，嗜酸粒3%。胸片提示双侧结节状和网状密度增高影伴少量胸腔积液（图1）。CT示双侧结节状密度增高伴毛玻璃影，以中上叶为主；且纵隔部分淋巴结肿大（图2-A）。
入院后予头孢吡肟、阿奇霉素、万古霉素、甲硝唑、伏立康唑等广谱抗感染治疗，并停用达沙替尼。患者进行了支气管镜及肺泡灌洗和右上叶经支气管活检，灌洗液示WBC/ul，中性粒27%，淋巴18%，巨噬细胞54%，嗜酸粒1%。革兰氏染色、抗酸、细菌及真菌培养均阴性。活检病理示肺实质内非特异性的局部淋巴细胞浸润，II型肺泡细胞轻度增多，纤维蛋白渗出，间质增厚，肺泡内见巨噬细胞。感染相关指标包括血尿培养，呼吸道病毒、微小病毒，肺炎链球菌、军团菌、曲霉菌、组织胞浆菌抗原检查均阴性。经1周抗感染治疗后，患者发热持续，呼吸困难及缺氧症状加重。再行CT检查显示结节状密度增高影和胸腔积液均较前增加（图2-B）。考虑可能为达沙替尼相关的肺部毒性所致，遂予起用甲强龙1mg/kg/d治疗，2天后患者呼吸道症状明显改善，1周后可停用氧气，并停用抗生素出院。
讨论：
移植后CML患者出现以上肺部症状，平片及CT上出现结节状及网状密度增高，伴胸腔积液，移植后肺部感染首先跳入我们脑海中。根据影像学，鉴别诊断包括真菌或不典型感染，达沙替尼引起的超敏反应以及肿瘤。但感染相关指标及非典型病原菌均阴性，且一周抗感染治疗无效。最后激素使用后患者症状迅速好转，辅证了罪魁祸首为达沙替尼。这个故事中值得思考的问题是患者移植前也曾使用过达沙替尼并未发生肺部毒性，为什么再次使用出现？作者用移植后免疫重建及供者的免疫系统激活来解释这个问题；同时也猜测肺部毒性反应是由免疫介导的。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼的应用大大提高了CML患者的预后。然而由于它并非特异性地针对bcr-abl1，使得它存在一系列副作用；如伊马替尼常见液体潴留，尼罗替尼易引起肝功能异常、血糖升高。达沙替尼是二代TKI，其肺部并发症多见为胸腔积液。根据文献报道，约10-20%经达沙替尼治疗患者会出现胸腔积液，出现时间为起始治疗后5-28周甚至数年；增加剂量或每日两次用药会使其发生率增生。其胸腔积液发生机制尚不明确，可能与Src激酶家族受抑制有关，也可能为免疫介导过程。多数情况下，经过短程激素和利尿剂治疗胸腔积液会消失，再次低剂量使用该药不会再复发。但在本例中，患者还出现了肺部浸润及间质性改变，这在既往文献中描述较少。
小编神叨叨：
尽管靶向治疗药物引起的肺部毒性并非常见，但在临床工作中亦不少见，且常致命。许多靶向药物肺部毒性作用都表现为感染性肺炎或间质性改变。抗EGFRTKI药物吉非替尼在多项大型研究中被证实与急性间质性肺病（acuteinterstitiallungdisease，ILD）相关。FDA大宗报告显示，该药诱导的ILD全球发生率为1%，且在日本人群中发生率更高（2%）。同样厄罗替尼也有类似副作用，但较吉非替尼少。当前认为吉非替尼诱导的ILD可能与肺泡退化相关，而这个过程正常情况下是由EGFR调控的。CD20单抗利妥昔除了注射时会引起急性呼吸困难外，也会引起间质性肺炎改变，甚至出现致命的肺纤维化。在一项研究中，CHOP方案加用或不加用利妥昔，其间质性肺炎发生率分别为7%和3%。目前认为利妥昔所致肺损伤可能与淋巴细胞释放细胞因子相关。
小编将常用靶向药物的肺部毒性作用在下表已做总结，供君参考。希望大家在使用这些高大上药物出现肺部并发症时应多一根弦，早期识别是否为药物毒性所致；同时在用药前也应将肺部毒性考虑在内进行风险-获益评估。
药物
肺部毒性反应
Gefitinib,
erlotinib
急性间质性肺病
Imatinib,
dasatinib
胸腔积液，肺炎
Cetuximab,
panitumumab
支气管痉挛,细支气管炎,肺纤维化
Trastuzumab
肺炎
Everolimus,Temsirolimus
肺炎
Bevacizumab
咯血、肺栓塞、肺出血
Sorafenib
肺炎
Rituximab
支气管痉挛、ARDS、间质性肺炎
Ofatumumab
间质性肺炎
Alemtuzumab
注射相关肺部症状、肺出血（实体器官移植后）
Bortezomib
胸腔积液、机化性肺炎、闭塞性细支气管炎
Thalidomide/lenalidomide
肺栓塞、肺炎、机化性肺炎、嗜酸性肺炎
原文
1JasielecJK,LarsonRA.Dasatinib-RelatedPulmonaryToxicityMimickinganAtypicalInfection.JClinOncol.-06-23.
2BarberNA,GantiAK.Pulmonarytoxicitiesfromtargetedtherapies:areview.TargetOncol.-12-01;6(4):-.
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