PD1抗体使用的肺炎副作用处理及皮肤不良
导言特别提示使用PD1抗癌的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺癌患者，出门的时候最好戴口罩，避免感染。
我们总结了PD1抗体临床试验中肺炎产生的情况和日本的《PD1使用指南》中肺炎的产生和处理方法及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。
PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例
4月19号的《新英格兰医学杂志》发表的关于使用默克的PD1抗体Keytruda医治非小细胞肺癌的临床副作用的结果：位患者有18位产生肺炎（3.6%），9位属于级的肺炎，其中还有一名比较严重而去世。
已发表的案例1、4月20号的JCO发表了BMS的PD1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的长时间临床试验结果：位晚期患者中有4位（3%）产生三级以上肺炎，包括一名5级肺炎，其中三位最后死亡。
2、在《新英格兰医学杂志》上发表的关于Keytruda和Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的产生。只有一例是在年4月20好发表的BMS的Opdivo和CTLA4单抗连用医治黑色素瘤的患者中出现。
3、14年12月的《Nature》发表了罗氏的PDL1抗体A的临床试验结果：显示在位患者（53位非小细胞肺癌）中没有级肺炎副作用的产生。
关于，为何PDL1医治没有肺炎而PD1抗体会有肺炎，我们写过一篇文章，提出一个可能的因素-PDL2，
间质性肺炎(Grade2)病名：恶性黑色素瘤
60岁左右的女性用量：2mg/kg
并发症：着色性干皮，失眠多梦，眼干
天数
-天肺转移视察
12mg/kg开始使用
mg/kg(第4次最后一次使用日)。胸部X线检查怀疑有间质性肺炎停止使用
80肺CT检查肿瘤评估观察到非典型阴影，疑似间质性肺炎住院治疗。抗生素的点滴给药。比较4天前咳嗽并有黄痰，夜间低烧SpO?92%
81胸部X线检查确认有改良偏向。最高体温38.1度SpO95%2
84SpO90%台前半
85轻度气喘，有微量血痰。37.9度。胸部X线检查表明左上叶影在一点点扩大。支气管镜检查（80日的结果），显著肺组织有机纤维化，停止抗生素。
88吸氧2L
.8度。肺阴影胸部X线检查，确认肺阴影范围进一步过大的趋势，泼尼松龙为20mg/天用药开始SpO?97%
90降温至36度SpO95?97%2
92胸部X线检查确认肺阴影有改良偏向氧气减少1L
胸部X线检查确认肺阴影改良保持第二天出院
胸部X射线检查肺部阴影改良至只剩一点点。泼尼松龙减为10mg/天（然后逐步减小）。
胸部X线检查肺部阴影基本消失泼尼松龙停止
胸部X线检查确认右肺阴影增强，痰也增加，开始使用干扰素β。第二天早上，37.8度的高温。
胸部CT检查，纤维支气管镜检查，住院治疗。泼尼松龙20毫克/天，抗生素开始。
退烧。痰是几乎没有，不承认劳作时呼吸困难。血氧饱和度98％
BAl观测确认淋巴细胞占优势，停止使用抗生素，复发药物性肺炎。
有改良偏向出院
胸部X线检查肺炎有改良偏向，确认肺炎像消失和无复发可能.逐步减少泼尼松龙第天停止使用。恢复
病例2
肺炎（Grade4）病名：非小细泡肺癌（非扁平上皮癌）
60岁左右男性用量1mg/kg
天数
11mg/kg开始使用
17使用オ1mg/kg（第二次使用最后一天使用日，停止使用
18胸部X光检查它弥漫性浸润
22CT检查间质浸润和双边的肺泡浸润，确诊为肺炎（4级）。经验性抗生素治疗法开始。
23甲泼尼龙1g/日开始使用
26使用英利昔单抗1次，甲泼尼龙减至毫克/天。
29支气管活检出丝状真菌，判断为败血症。肺的临床状态被认为没有改良。抗生素（广谱）开始用药。
30因心肺停止至死亡
病例3
肺炎（Grade3）病名：结肠直肠癌
50岁左右男性用量：10mg/kg
天数
mg/kg开始使用
mg/kg使用（第7次最后一次使用日），停止使用
89胸部X线检查左边肺浸润
91诊断为肺炎（Grade3）
92开始使用抗生素
99CT检查双边间质增厚和磨砂玻璃阴影，伴随斑状基地入侵阴影。甲泼尼龙mg至第天
强的松60毫克开始使用
急性呼吸窘迫综合征诊断（4级）。强的松使用后甲泼尼龙更改成mg/日,到第天（以后逐步减少）
霉酚酸酯2g/日至第天
英利昔单抗使用
痰培养肠球菌Rafinosasu阳性。
血培养中革兰氏阳性肠球菌（万古霉素耐药）阳性，诊断得了败血症。
使用氢化可的松毫克
使用氢化可的松毫克因败血症死亡
病例4（海外实验）
肺炎（Grade4）病名：非小细泡肺癌（非扁平上皮癌）
40岁左右女性用量：1mg/kg
天数
1天1mg/kg开始使用
mg/kg（第2次最后使用日），停止使用
29X线和CT检查诊断肺炎（grade4）甲泼尼龙50毫克一天3次，两天静脉注射.使用强的松60毫克(根据症状减少使用)
36CT检查肺炎有改良
37开始使用厄洛替尼
57开始使用ビノレルビン（vinorelbine？）
64由于呼吸加重的气短，ビノレルビン停止使用
66由于呼吸加重，停止使用厄洛替尼
86CT检查诊断为肺炎（grade4）甲泼尼龙50mg一天3次，开始使用抗生素
89使用英利昔单抗
强的松逐步减少
由于肺炎和非小细胞肺癌致使呼吸衰竭死亡
结论
对非小细胞肺癌患者和其他癌症有肺转移的患者，在使用PD1抗体医治的进程中请一定注意监控可能发生的肺炎副作用，肺炎产生的时间跨度可能是22-天；患者出门也一定注意尽量戴口罩避免感染；一旦有可疑现象请参考处理方法和病例中的用药参考，和呼吸科专家一起商量对策。
另外，我们再次提示，移植患者和自身免疫病患者慎重选择PD1抗癌。
近日，一篇发表在JAMA杂志的回顾性综述文章对接受免疫新药pembrolizumab的患者所出现的约42%的皮肤反应，可能与较好的无疾病进展生存时间（PFS）相干进行了报导。
该篇综述的第一作者，来自于旧金山加州大学的MartineSanlorenzo,MD表示：“接受pembrolizumab医治的患者，其出现皮肤的不良事件产生频率较高，但大多轻微，皮肤不良反应的产生中，尤其是色素减褪，对黑色素瘤患者而言或预示着更佳的医治效果”
表达PDL-1的肿瘤细胞可以利用PD-1的受体到达逃逸免疫系统反应的机制。而Pembrolizumab则是一种抗PD-1的新型单抗，特异性靶向T淋巴细胞表面的对应受体，以避免其免疫失活。目前该药在医治包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌均显示出较好的疗效和运用前景。
尽人皆知在美国FDA近期批准了两个抗PD-1的药物，一个是nivo单抗（nivolumab，百时美施贵宝），另一个更新一些的则是pembrolizumab，二者目前均用于医治进展期黑色素瘤。由于pembrolizumab的确新鲜出炉，因此目前对该药在皮肤不良反应和医治相干结果之间的关系知之甚少。
在这项单中心的研究中，研究者回顾了自1年3月至4年5月期间，接受pembrolizumab医治的总计83例患者的医治记录，其中包括31例女性和52例男性患者，中位年龄66岁，这些患者都接受过最少一次该药的医治并且进行过最少1次的随访。研究者将患者用药剂量进行分析，包括：每21天接受10mg/kg该药的(n=43)；每14天接受10mg/kg该药的(n=24)；每21天接受2mg/kg该药的(n=16)3组。全部患者中66例为黑色素瘤，15例肺癌，1例前列腺癌和1例Merkel细胞淋巴瘤。患者中位的随访时间为15周，接受医治的中位周期数为6周期。
结果显示，有35例患者（约占42%）出现药物相干的皮肤反应，主要包括斑疹24例（29%）、瘙痒症10例（12%）、色素减褪7例（8%）。而其中出现的全部7例色素减褪的患者均为黑色素瘤的患者。
与接受pembrolizumab但未出现皮肤反应的患者相比，出现皮肤反应的患者其PFS显著延长(10mg/kgevery3weeks:P=.;10mg/kgevery2weeks:P=.;2mg/kgevery3weeks:P=.).
出现皮肤反应的患者比未出现皮肤反应的患者接受的医治周期数更多(10mg/kgevery3weeks:17vs4.5cycles,P.;10mg/kgevery2weeks:10vs6cycles,P=.02;2mg/kgevery3weeks:18vs4cycles,P=.05)。
出现3级皮肤不良反应的患者有2例，未发现4级的皮肤反应。
Sanlorenzo教授对以上结果给出论述，“Pembrolizumab的皮肤反应是安全可接受的。斑疹在体表暴露的区域更多见，且对常规的甾体化合物类药物医治有效。对未出现皮肤表面病灶的患者，瘙痒症也是可能发生的，使用补水的乳膏便可有所减缓，抗组胺剂可用于顽固性患者。而出现皮肤色素减褪的，均为黑色素瘤的患者。”
作者表示，事实上色素减褪这一事件仅产生在黑色素瘤患者身上，提示这些患者具有更强的免疫反应。对黑色素瘤而言，色素减褪是预后良好的指标。黑素细胞和黑素素瘤的抗原相同，直指肿瘤细胞的淋巴细胞可能部份与正常的黑素细胞有交叉反应，从而致使的皮肤色素减褪。
来自哈佛医学院Dana-Farber癌症机构肿瘤免疫中心临床医疗主任PatrickOtt,MDPhD并未参与该研究，他表示“应当将该研究结果放在正确的位置来看待”。对Pembrolizumab引发的皮肤反应可能“很有价值”，但是目前下结论为时过早，还难以断言。
PatrickOtt教授给出评论“谁也不愿夸大研究结果。这1发现很有意思，但我们真的不能肯定是否是能够指点临床。因此这1发现还需要在大样本的前瞻性研究中得以验证，尤其是更加同质化的入组患者人群。”
PatrickOtt教授还补充提到，这项研究中所谓有效的患者可能同时也接受了更多周期的药物医治。
“如果患者疗效不佳，他们最多接受3到4个周期的医治从而也没有机会产生可记录的副反应”。相反，疗效较好的患者延续医治，则更有机会产生不良反应。”PatrickOtt教授给出这样的解释，“问题是本研究的发现是否是只反应出的是患者的经过pembrolizumab医治总时长或总剂量，而非皮肤反应与疗效的关系？”
即使如此，由于pembrolizumab仍属一个全新类型的药物，这样一个首次分析视察一致性的相对较大数据集的PD-1抑制剂回顾研究结果应被认可。
“免疫医治领域的总的来说仍是全新且很有前途的。该领域的医治药物对癌症医治方式有很大改变”PatrickOtt教授讲到，“因此任何该领域中的新发现，都有很高的潜伏价值。”
（素材来自络）
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