干燥综合征（SS）是一种以泪腺、唾液腺等外分泌腺灶性淋巴细胞浸润与免疫复合物性小血管炎为病理特征的全身性自身免疫性疾病，国人患病率0.29%～0.77%，60岁以上3%～4%，在中国13.8亿人口中估计有万～万患者。根据有无伴发其他自身免疫病，分为原发性（pSS）和继发性（sSS）两种，主要临床表现为口干、眼干、猖獗龋齿及腮腺肿大等，可累及肺、胃肠、肝、胰腺、肾、血液及神经系统等。间质性肺病（ILD）是pSS常见的内脏累及并发症之一，临床表现除了肺耐力减退反复干咳、胸闷、劳力性气促外，可反复继发肺部感染导致呼吸衰竭，或引起肺动脉高压导致右心扩大、右心衰竭，是患者主要死亡原因之一。本文就pSS-ILD治疗进展进行分析总结，以期为风湿免疫科医师提高对pSS-ILD的临床认识、进行早期诊断干预治疗、改善患者的临床预后提供借鉴。
pSS-ILD概述
ILD是指病理上累及肺泡Ⅰ型、Ⅱ型上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞、基膜、血管周围间质组织的一大类肺部疾病，分为原发性ILD（特发性肺纤维化IPF）和继发性ILD，有几十种临床与病理类型。自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、混合型结缔组织病、系统性血管炎及类风湿关节炎等临床容易有继发性ILD。根据不同国家的研究统计，有8%～75%的SS患者在病程中某阶段会罹患ILD。pSS-ILD临床上最常见的表现是后半夜或晨起干咳少痰，胸闷和活动后气促，也可引发肺动脉高压导致右心扩大、右心衰竭，或反复继发支气管、肺部感染导致呼吸衰竭。
既往临床回顾性研究发现，pSS患者临床上发生ILD的危险因素包括：高龄、吸烟、雷诺现象、肺动脉高压、抗SSA/Ro、SSB/La抗体阳性及RF阳性等。从病理类型上pSS-ILD可分为非特异性间质性肺炎（NSIP）、普通型间质性肺炎（UIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）及机化性肺炎（OP）等，以NSIP最为常见。pSS-ILD的组织学病理基础是肺泡上皮细胞及支气管周围组织的弥漫性淋巴细胞浸润与免疫复合物性小血管炎，从而导致小气道弥散功能与后期的通气功能异常。目前研究认为SS-ILD发病的分子机制主要包括：肺泡上皮细胞分子、肺泡II型细胞表面抗原（KL-6）、肺泡表面活性物质蛋白（SP）-A和SP-D的表达升高，炎性细胞因子的异常表达，自身抗体的正反馈免疫促进作用等。
pSS-ILD的治疗选择
由于缺乏足够的循证医学证据，目前pSS-ILD患者的治疗以经验性方法为主。早期pSS-ILD症状不明显时，不需要特殊药物治疗，对于不影响生活质量的稳定的ILD患者，可长期观察随访。对于需要药物控制的pSS-ILD患者，临床治疗主要针对改善外分泌腺功能和缓解肺间质病变两方面。人工泪液、唾液和M胆碱能受体激动剂可通过替代和促进腺体分泌来改善口眼干症状。
疾病活动度高的pSS-ILD患者需加用激素和免疫抑制剂，如来氟米特、羟氯喹、硫唑嘌呤、环磷酰胺及霉酚酸酯等。免疫抑制剂通过抑制pSS患者激活的免疫炎症反应，减少淋巴细胞和浆细胞在肺泡上皮细胞和肺毛细血管周围的浸润，减少炎症反应、纤维素性渗出和肺组织纤维化，从而改善肺功能。对于难治性的SS-ILD，可考虑使用生物制剂与小分子靶向药物；对于以肺纤维化为主的肺间质病变，可考虑使用抗纤维化药物。
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糖皮质激素（GC）及免疫抑制剂
GC治疗是国内外广泛应用的pSS-ILD免疫活动亢进、炎症反应明显状态阶段的治疗方案，效果肯定，起始剂量通常为0.5～1mg/(kg·d)。激素治疗效果的敏感性与pSS-ILD的病理类型有关。有研究发现，病理类型为NSIP、LIP、OP的SS-ILD患者使用激素后，肺功能及影像学改善情况比UIP更明显。对于GC单药治疗效果不佳的SS患者，可联合免疫抑制治疗。年英国风湿病学会pSS治疗指南中提出：环磷酰胺、硫唑嘌呤或霉酚酸酯可用于治疗SS系统受累。一项回顾性研究发现羟氯喹及GC联合环磷酰胺冲击治疗对PSS肺间质病变具有较好的疗效，且并不增加患者不良反应。
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生物制剂
生物制剂可特异性阻断疾病信号转导通路中的某些关键通路分子，在治疗自身免疫性疾病中发挥重要作用。研究发现抗CD20单克隆抗体（Rituximab，利妥昔单抗）在pSS-ILD中具有良好疗效。法国AIR一项研究中，78例pSS患者中9例有pSS相关肺部受累（1例支气管受累，8例ILD）患者使用了利妥昔单抗治疗，其中6例肺功能及系统症状得到改善，2例病情保持稳定。Thompson等报道了CTLA4免疫球蛋白融合蛋白（abatacept，阿巴西普）联合他克莫司治疗1例pSS-ILD患者，取得了良好治疗效果。Justet等报道了IL-6受体拮抗剂（Tocilizumab，托珠单抗）在治疗难治性pSS-ILD中获得了良好的治疗效果。受到高价格与保险经费政策的限制，目前国内与国外临床上生物制剂治疗pSS-ILD患者常见于个例或小样本报道，尚缺乏循证医学依据，限制了其在治疗SS-ILD中的应用。
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抗纤维化药物
吡非尼酮（pirfenidone）是一种吡啶酮类化合物，可通过抑制TGF-1、III型胶原表达水平发挥抗纤维化作用。在特发性肺纤维化（IPF）的诊疗指南中，吡非尼酮受到推荐使用。一项多中心III期临床研究发现吡非尼酮能显著降低FVC，减少肺纤维化进展，延长无进展生存期。尼达尼布（Nintedanib）是一种针对血管内皮生长因子受体，成纤维细胞生长因子受体及血小板源性生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肺纤维化过程，从而改善IPF病情，保护肺功能。年的英国IPF临床诊治指南中首次推荐使用尼达尼布。尽管目前吡非尼酮和尼达尼布治疗pSS-ILD的文献报道较少，但因pSS-ILD病理改变与IPF相似，相信其在治疗pSS-ILD中会逐渐推广。
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间充质干细胞（MSCs）治疗
MSCs是一种具有自我复制增殖能力和多向分化潜能的成体干细胞，能发育为多种成熟体细胞。目前主要用于治疗血液系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病及自身免疫性疾病，具有良好治疗前景。
本文作者课题组从体外细胞学研究发现MSC可以抑制CD4+T活化，阻止炎性细胞因子的表达；改善pSS模型小鼠（NOD小鼠）唾液流率、减轻腺体淋巴细胞浸润与调控miRNA表达，阻止病情进展。另有研究发现，pSS模型NOD小鼠和SS患者的骨髓间充质干细胞中均存在免疫功能的缺陷，给予正常的MSCs治疗后，可以恢复自身免疫异常，促进外分泌腺涎腺的分泌功能，从而改善SS患者口眼干燥以及腺体外症状，这说明MSC在治疗SS-ILD有一定的应用潜能。
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中医中药
pSS在祖国传统医学中属于“燥证”“内燥”的范畴，治疗以滋阴润燥，清燥解毒为主。许宁等报道使用由大黄、黄柏、栀子及赤芍等药物组成的方剂，以清燥饮为主，随证加减治疗，在治疗原发性pSS中取得了较好的疗效。孙妍等研究发现，在常规应用控制病情药物的基础上，给予润肺通络方治疗的pSS-ILD患者肺功能显著改善（P＜0.05）。这些研究说明传统中医中药在治疗SS-ILD中，具有一定的研究开发潜力；当然，还需要更多的中西医结合方法进行临床前动物模型研究与临床对照研究，通过循证医学来证实。
本文节选自：汤建平，涂洋.干燥综合征合并肺间质病变的分子发病机制与临床治疗进展.现代实用医学..31(8):-.
作者：汤建平，涂洋医院
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