第39届ESMO大会于年9月日在马德里召开，在大会特别论坛“靶向药物的毒性”中，来自世界各国的专家们分别介绍了新出现的靶向医治的各种不良反应，现扼要介绍以下：心脏毒性皇家玛格丽特癌症中心Siu医生对份子靶向药物的心脏毒性进行了总述，包括左心功能衰竭、高血压和QT间期（QTc）延长。药物引诱左心功能衰竭机制各有不同，例如细胞毒蒽环类药物产生I型损伤，而份子靶向药物如曲妥珠单抗则产生II型损伤。血管生成抑制剂和MEK抑制剂会引发高血压，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂引诱高血压以剂量依赖方式，应使用血管紧张素转化酶抑制剂和/钙离子通道阻断剂医治血压增高，尽量保持VEGF抑制剂剂量。QTc间期延长是组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ABL抑制剂、MET抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的副反应，易患因素包括遗传学因素如先天性长QT综合征，或是后天缘由，具体以下：（1）心脏：左心室射血功能下落、左心室肥大、心脏缺血、房室结阻滞、二尖瓣脱垂、窦房结功能不全。（2）代谢：电解质紊乱如低钾、低镁、低钙，营养不良，甲状腺功能减低。（3）药物引诱：抗心律失常药如奎尼丁、甲磺胺心定、胺碘酮，精神病用药如阿米替林、文拉法辛，抗生素如阿奇霉素、莫西沙星，抗组胺药如阿司米唑、特非那唑，其它药物如多潘立酮和枢复宁。靶向HER2的新药Siu医生对靶向HER2新药的心脏毒性进行了总结。拉帕替尼减低左心室射血分数（LVEF）作用低于曲妥珠单抗；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗适用不增加心脏毒性；TDM1减低LVEF作用低于曲妥珠单抗。血管生成抑制剂血管生成抑制剂也能下降LVEF，致使CHF和高血压，另有一罕见风险是可逆性后部脑病综合征和血栓性微血管病。多靶点酪氨酸激酶抑制剂可使QTc延长，还可致使腹泻并继发电解质紊乱及动脉血栓事件。ABL抑制剂药物包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼。伊马替尼和尼洛替尼可能会减低LVEF致使CHF；伊马替尼mg/天时可致无LVEF下落的水肿，高达4%的病人出现QTc延长。上述副反应尼洛替尼出现较多，可通过空腹服用药物改良。与博舒替尼和普纳替尼相比，达沙替尼较少产生QTc延长。美国FDA因严重动脉粥样硬化而取消普纳替尼的批准。其它药物曲美替尼（MEK抑制剂）致使LVEF下落和CHF，外周水肿和高血压。克唑替尼（ALK/MET抑制剂）可致QTc延长和外周水肿；组蛋白去乙酰化（HDAC）抑制剂如伏立诺地和romidepsin引发QTc延长；沙利度胺可致心动过缓。节点抑制剂免疫节点抑制剂是很有前景的癌症免疫医治。Siu说心脏毒性在免疫节点抑制剂中较罕见，FDA批准的此类药物中易普利姆玛心脏毒性较低，pembrolizumab按说明书推荐剂量使用时没有心脏毒性风险。ESMO指南ESMO已发表癌症医治中控制心脏风险的指南，靶向医治通常心脏毒性较小，个别可有严重合并症。推荐基线评估心血管风险因素、合并症及LVEF。使用高剂量药物时注意心脏毒性，如阿霉素mg/m2或脂质体阿霉素mg/m2时，推荐标准12导心电图检查。总结Siu医生说心血管毒性如LV功能衰竭，QTc延长和高血压可在各种靶向医治中观察到，通常可治疗、可逆转。风险预防、检测、报告和医治应当是这类药物使用计划的一部分。肺毒性Meyer医生就靶向医治的肺毒性进行了讨论，包括急性和亚急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜渗出、肺动脉高压（PAH）和肺栓塞。他重点强调了急性和亚急性肺炎和PAH。很难肯定肺的病理改变是由药物并发症而至，还是感染性疾病或是癌症本身而至。感染、左心功能衰竭和癌症侵犯的表现可通过胸部CT、支气管镜及支气管活检、微生物检测和支气管肺泡灌洗（BAL）排除。然后通过临床和影象学改变证实药物毒性，偶尔可通过BAL或肺活检证实。急性或亚急性肺炎在几个靶向医治中有报导。总结以下：（1）吉非替尼，发生率1%，30%致死性。风险因素包括高龄、PS评分差、吸烟、诊断癌症时间较短、CT显示正常肺容积减少、以往间质性肺疾病史、并发的心脏疾病。（2）厄洛替尼，发生率0.6%，30%致死性。（3）mTOR抑制剂：发生率11%，级肺炎3%，通常无症状，致死率低。急性或亚急性肺炎表现包括咳嗽、呼吸困难和发热。图象特点包括弥漫肺泡伤害、高敏肺炎、非特异性间质性肺炎、急性嗜酸细胞性肺炎和机化性肺炎。图象模式和病理学结果缺少关联性。医治包括停药、支持医治、皮质激素用于重症病人。停药后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可减量使用，也可同时使用糖皮质激素，肺炎可能再次出现，有学者认为糖皮质激素可预防复发。PAHPAH可由无症状进展至出现症状，表现为特点性呼吸困难，呼吸音清晰，胸片多正常，心脏超声和右心插管平均肺动脉压25mmHg。停用后PAH可改良，但不会完全逆转。皮肤毒性Robert对靶向医治皮肤毒性作了精确总结。皮肤是靶向医治毒性作用最常见靶点，一些皮肤副作用轻微，不需特殊处理，但一些特别严重的反应能下降生活质量、产生安全问题。皮肤改变对病人影响很大，虽不危胁生命，但因外貌改变致病人抑郁。EGFR抑制剂EGFR抑制剂可产生一系列皮肤毒性。毛囊炎主要影响颜面和躯干，通常产生在医治周；指坏疽医治周时明显；医治周时可出现甲沟炎；医治周毛发卷曲变软、前额变秃、睫毛生长。BRAF抑制剂BRAF抑制剂如威罗非尼和达拉非尼对BRAF突变患者有医治作用。一半的皮肤黑色素瘤中存在BRAFvE突变，也见于非小细胞肺癌、结直肠癌和甲状腺乳头状癌。威罗非尼的有效性已在转移性黑色素瘤中得到证实，25%角化棘皮瘤和鳞状细胞有效。达拉非尼是新一代VE突变BRAF抑制剂，医治转移性黑色素瘤有效，毒性低于威罗非尼。单药靶向医治随时间延长会失效，有研究将二种靶向药联合运用，结果安全，某些副作用增加。文献报告放疗后立即使用威罗非尼可致使严重的皮肤毒性，因此推荐威罗非尼在放疗前后1周内不应使用。开始医治前应告知病人皮肤副作用，大部分可控。皮肤副反应对生活质量有明显影响，医治要看是不是有适应症如全身症状、嗜酸细胞增多、大疱性病变、表皮脱落和粘膜伤害。需除外感染或是其它药物作用。严重标志包括DRESS-药疹伴随嗜酸细胞增多和全身症状：弥漫性皮疹、嗜酸细胞1，全身症状如发热、淋巴结肿大、肝炎、肾炎和神经症状、中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征。需要医治的症状总结以下（表1）。不需要医治或无有效医治的症状包括舌下出血、毛发改变、无症状的指甲改变、初期颜面皮疹、黄色皮疹。
表1.皮肤表现及医治
内分泌毒性
Roila对靶向医治大部分重要的内分泌毒性进行了总结，包括甲状腺功能减低、性腺功能减低、垂体功能减低和继发甲旁亢。甲减甲状腺功能异常主要是甲减，酪氨酸激酶抑制剂医治的病人中很常见。甲减的症状如疲劳、衰弱、便秘、抑郁和怕冷等都可归因于癌症或其它化疗药物，某些情况下化疗药物剂量需减少或停用，因甲减能改变药物动力学和清除率，致使难以预测的影响生活质量的副作用。复发性甲减伊马替尼、索拉非尼和莫特沙尼能使稳定剂量优甲乐医治下出现复发性甲减，特点是医治后2周内TSH增高。检查包括医治前、每4周一次TSH检测，当TSH和优甲乐稳定时，每2个月丈量一次。伊马替尼医治时应斟酌医治开始时优甲乐剂量加倍。新发的甲减舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼可致甲减。推荐病人医治时监控TSH和T4基线水平，每4周一次，然后每一个月一次。性腺功能减低男性病人接受ALK抑制剂克唑替尼医治周时80%-%出现性腺功能减低，症状包括勃起障碍、性欲减低、疲劳、肌肉减少、腋毛和阴毛减少。应询问病人有没有症状，检查睾酮水平。当总睾酮、游离睾酮、FSH和LH减低时诊断性腺功能低下。中断和替换医治可使性腺功能恢复或改良症状。垂体炎和/垂体功能减低易普利姆玛可致垂体炎，肾上腺功能减低，用药剂量与垂体炎发生率相干。头痛、恶心、眩晕、行动改变、视觉异常和衰弱等产生在医治后6周。需与新发脑转移鉴别，MRI增强扫描对诊断有意义。应测皮质醇、ACTH、游离T3、T4和TSH，睾酮和FSH、LH、催乳素。出现有症状的垂体功能不全或任何级内分泌病，停用易普利姆玛，先静脉甲泼尼龙(mg/kg)，再改成强的松(mg/kg/天)，逐步减量超过4周，同时替换医治。症状通常几天后改良，影象学显示垂体肿胀和异质性减轻。严重脱水、低血压或休克是肾上腺危象表现，静脉给予糖皮质激素，需注意败血症或其它感染。继发甲旁亢继发甲旁亢可产生在索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼和尼洛替尼医治时，特点是血清磷减少、尿钙浓度下落，PTH增高，血清钙浓度正常或减少。常规生化监测并不是必须，但低维生素D与甲旁亢协同有助于索拉非尼引诱的肌肉减少症，致骨软化。补充维生素D对低磷血症和PTH浓度改良有帮助。低磷血症常常产生在伊维莫司医治中，在HDAC、MEK和ALK抑制剂中也有报导。Roila医生相信规律监测是有必要的，并给予磷的补充，只有严重病例需要中断药物医治。总结靶向医治引诱的内分泌毒性对生活质量产生负面影响。疲劳、头痛可能会归因于化疗而至，但实际上是由内分泌毒性而至。与内分泌科医生协同对病人进行医治是有帮助的。消化道毒性化疗后病人常常会出现乳糖不耐受、小肠细菌过度生长（SIBO）和胆酸代谢异常。腹胀、腹泻、便急等症状影响生活质量，并可能影响化疗疗效。Andreyev医生说消化道症状的辨认不充分，一些胃肠道毒性使病人极度衰弱，但通常医生们认为这其实不是非常重要。腹泻Andreyev医生援用了Ferry教授的一段话：英国有70名病人接受5-FU医治，产生3级腹泻病人最少15%，死亡率1%-5%。腹泻的机制仍不清楚。Andreyev医生认为症状对诊断意义不大。他举例1名32岁脐血移植女性，35周连续腹泻，前后诊断GvHD、SIBO、巨细胞病毒感染等而接受他克莫司、激素、环丙沙星、多西环素、缬更昔洛韦、氟康唑和两性霉素等医治。而终究回顾病史，病因却可能是兰索拉唑。所以说腹泻的病因可能是多样的。胃肠道伤害可能致使碳水化合物吸收异常、肠道运动异常、脂肪代谢异常、维生素和胆盐吸收异常，并改变括约肌功能。但是少有研究尝试鉴定癌症医治引诱胃肠道症状的缘由，结果致使消化道症状较少得到重视和医治。容易处理的情况SIBO占39%癌症医治引诱的消化道症状。与SIBO有关的症状见表2。SIBO的诊断包括吹气实验和12指肠抽吸液。如果检测1×克隆构成单位，应当经验性的给予抗生素医治，如利福霉素、环丙沙星、多西环素或甲硝唑。
表BO的症状
Andreyev医生认为胆酸吸收异常（BAM）会使1%人群误诊为肠道易激惹综合征（IBS）。诊断包括SeHCAT扫描，敏感性和特异性皆为98%。Andreyev医生认为考来维仑对消化道症状有改良作用。雷那度胺是医治多发性骨髓瘤药物，使5%病人产生腹泻，主要症状包括腹泻、便频、便急、脂肪泻、腹部绞痛和便失禁。SeHCAT扫描对诊断有意义。低脂饮食和考来维仑医治可改良症关，一半病人恢复正常排便，雷那度胺用药量无需调剂。总结癌症医治引诱的恶心呕吐已可成功医治，但胃肠道症状却常被疏忽，肿瘤专家应积极评估和医治癌症医治病人的胃肠道症状。病人和医生需知道化疗引诱腹泻的风险及医治。良好控制腹泻，化疗用药没必要减量或停用，间接改良医治结果。
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