【488】特发性间质性肺炎的临床病理特点
作者：林洁，邓永键，丁彦青（医院病理科）
来源：诊断病理学杂志
［摘要］特发性间质性肺炎（IIP）是一组缘由不明的肺部间质性疾病。组织病理学分类在区分不同亚类的IIP及指点IIP的医治和判断预后方面起侧重要作用。这组疾病在组织学上的诊断要点包括：炎症、纤维母细胞增殖、胶原沉积和肺组织结构重建等几方面。寻常型间质性肺炎是最常见的IIP类型，具有典型的形态学特点。IIP的其他亚型包括：非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、细支气管炎相关性间质性肺病和急性间质性肺炎等，这类疾病形态学表现相互堆叠，并与其他弥漫性间质性肺疾病难以区分，虽然纤支镜支气管肺活检、胸腔镜肺活检是IIP病理诊断的重要根据，但在诊断时必须结合临床和影象学资料才能作出正确诊断。
特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia，IIP）是一组弥漫性肺部损伤性疾病，是临床表现相类似的非肿瘤性肺间质性炎症性疾病的总称。其共同的特点是，缘由不明的肺扩大和末端肺间质变形，伴随不同程度的炎症和/或纤维化。患者的临床症状主要表现为胸闷、咳嗽，肺部限制性通气功能障碍，影象学提示双肺间质浸润性病变。本病预后不良，目前尚缺少殊效医治方法，终究患者因呼吸衰竭而死亡。
IIP在临床上比较少见，且各种类型的特点不同，因此在临床上很容易漏诊或误诊。各型IIP的明确诊断依赖于临床资料、影象学和病理诊断，即临床-影象-病理诊断（clinicradiologicpathologicdiagnosis，CRP诊断）。由于不同的IIP类型对糖皮质激素的疗效反应和预后不同，故各种类型的鉴别深受重视，本文就IIP的临床和病理组织学特点及有关争议进行探讨。
1、分类与命名
年，Liebow等首次提出IIP的分类与命名，迄今已经过5次修订，目前被广泛采取的分类和命名标准是年由美国胸科协会/欧洲呼吸协会（ATS/ERS）提出的对IIP亚型的界定（表1）。ATS/ERS认为，IIP的发生率顺次为：普通型间质性肺炎/特发性肺纤维化（usualinterstitialpneumonia/idiopathicpulmonaryfibrosis，UIP/IPF）、非特异性间质性肺炎（non-specificinterstitialpneumonia，NSIP）、隐源性机化性肺炎（cryptogenicorganizingpneumonia，COP）、急性间质性肺炎（acuteinterstitialpneumonia，AIP）、呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病（respiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease，RBILD）、脱屑性间质性肺炎（desquamativeinterstitialpneumonia，DIP）和淋巴细胞性间质性肺炎（lymphoidinterstitialpneumonia，LIP）［1］。
最近Katzenstein提出，将命名和分类简单化（表1），即去掉COP和LIP［2］。他们认为，在病理上COP的病变主要累及气腔而不是肺间质，在临床上COP的症状更像是感染性肺炎，而不是弥漫性肺间质炎；LIP是一类淋巴细胞增殖性疾病，它与滤泡性支气管炎和低级别的淋巴瘤更加相干，因此它不同于炎症性的间质性肺炎。
表1IIP的分类
Katzenstein（）ATS/ERS（）组织学类型临床-影象-病理学诊断寻常型间质性肺炎寻常型间质性肺炎特发性肺纤维化脱屑性间质性肺炎/呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病脱屑性间质性肺炎屑性间质性肺炎呼吸性细支气管炎脱呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病急性间质性肺炎弥漫性肺损伤急性间质性肺炎非特异性间质性肺炎非特异性间质性肺炎非特异性间质性肺炎机化性肺炎隐源性机化性肺炎淋巴细胞性间质性肺炎淋巴细胞性间质性肺炎2、临床表现及病理特点（表2）
表2IIP各亚型的主要组织学特点和阴性表现
亚型主要组织学特点阴性表现UIP/IPF高度纤维化引发肺结构重建，通常伴随蜂窝样纤维化；在致密的瘢痕组织边沿典型地散布着纤维母细胞灶；肺组织呈斑片状受累；通常病变散布于胸膜下和肺间隔周围无其他间质性疾病（如结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等）的阳性病变；无显着的间质慢性炎症；无肉芽肿或不明显；无实质性的粉尘沉积（如石棉小体）；无明显着嗜酸性粒细胞浸润NSIP富于细胞型：轻～中度间质慢性炎症；炎症区域Ⅱ型肺泡上皮细胞增生纤维化型：间质纤维化致密或疏松，无UIP呈斑片状的病变或不同时相的病变同时存在；肺组织结构在HE切片中消失，但在弹性纤维染色中保存；轻或中度间质慢性炎症富于细胞型：无致密的间质纤维化；机化性肺炎特点不明显；无弥漫性重度肺泡间隔炎症纤维化型：无不同时相的病变同时存在的现象（如无纤维母细胞灶和致密的纤维化病灶）无急性肺损伤表现，特别无透明膜；无或轻微嗜酸性粒细胞浸润；肉芽肿无或不明显；无病毒包涵体或微生物特殊染色阴性AIP/DAD病变弥漫散布，表现均匀一致；肺泡隔由于纤维素机化而增厚，通常呈弥漫性；肺泡腔机化（可以是斑片状/弥漫性）；透明膜（局灶性/弥漫性）无肉芽肿、坏死或脓肿；无感染物（如病毒包涵体，病原微生物特殊染色阴性）；无明显嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润；病原体培养阴性RBILD细支气管中心性肺泡巨噬细胞聚集；轻度细支气管纤维化和慢性炎症；巨噬细胞胞质内含褐色粉尘颗粒（铁染色阳性）无弥漫性巨噬细胞聚集；无间质纤维化和/或蜂窝状纤维化DIP肺实质均匀一致受累；显着的肺泡巨噬细胞聚集（铁染色呈颗粒状阳性）；轻～中度肺泡间隔纤维素性增厚；轻度间质慢性炎症（淋巴样聚集）少见或无致密广泛的纤维化；少见或无平滑肌增生；无蜂窝样纤维化；少见或无纤维母细胞灶或机化的肺炎；少见、无或仅可见灶状嗜酸性粒细胞2.1寻常型（普通型）间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP）/特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）
UIP是最常见的IIP类型，约占活检肺组织的60%［3］。IPF的组织病理学类型与UIP一致［4］。
2.1.1临床特点
UIP多见于50岁的男性，男女之比为2∶1。临床表现为进行性呼吸困难和干咳，绝大多数患者双肺底可闻及吸气性爆破音。肺功能异常主要表现为通气功能障碍。目前对UIP还缺少有效的药物医治，大多数UIP患者病情进行性发展，中位生存时间大约为3年［5］。少数UIP患者会出现呼吸道症状的急性发作，其临床表现像急性间质性肺炎（AIP），约14%未经医治的患者可产生急性恶化性IPF或急进性UIP［6－8］。尸检发现，急性恶化性IPF是UIP患者急性死亡的主要原因。
高分辨CT表现为两肺野周边部（胸膜下）不规则的线性或状阴影，以基底部最为多见，同时伴随肺结构改变，构成牵拉性支气管扩张和两肺基底部蜂窝样纤维化。
2.1.2病理特点［9］
UIP最具诊断意义的组织学特点是不均匀散布的肺纤维化、纤维母细胞灶和蜂窝肺改变或瘢痕构成。也就是说，低倍镜下主要表现为肺组织病变轻重不一、新旧病灶同时存在、散布不均匀，可见纤维性瘢痕、蜂窝肺、间质炎症和正常肺组织呈斑片状不规则散布。
在典型的UIP中，肺纤维化非常明显，而炎症轻微。纤维化区由致密的嗜酸性胶原沉积构成。纤维母细胞灶是指在急性肺损伤的肺间质病灶中纤维母细胞和肌纤维母细胞活跃增生，呈线性排列，突向肺泡腔内。肺泡被覆上皮细胞由增生的肺细胞或柱状无纤毛细支气管细胞所组成。纤维母细胞灶是UIP特点性的病变，但不是特异性的。这类小带状的急性肺损伤病灶与慢性瘢痕构成同时存在也是UIP病变多样化（不同时相的病变共存）的表现。
蜂窝肺改变存在于大多数肺活检标本中，主要表现为在瘢痕化、纤维化的肺组织中出现大小不等、囊性扩大的气腔，并被覆柱状呼吸道上皮。有时候纤维化的瘢痕使肺结构模糊不清，会掩盖蜂窝肺改变，这是UIP肺结构重建的另一种表现方式。在纤维化区和蜂窝肺改变区还可见到平滑肌增生，这对诊断UIP有一定的提示意义。
急性恶化性UIP患者的活检肺组织标本中除具有UIP的病变外，还同时伴随弥漫性肺泡损伤（DAD）或机化性肺炎的表现。DAD的特点表现为病变呈斑片状，典型者为融会的肺泡间隔增厚和结构改变，同时伴随纤维母细胞、肌纤维母细胞增生和少许的炎症细胞浸润（淋巴细胞、浆细胞、组织细胞）及Ⅱ型肺泡上皮细胞显着增生，透明膜、小血管纤维素性血栓、细支气管上皮鳞状上皮化生。
在UIP患者中，单独的一个组织学表现并不能用来判断预后。虽然有研究称，纤维母细胞集合灶多的患者平均生存时间要短一点，但是并未在其他研究中得出相同的结论。
2.2脱屑性间质性肺炎（DIP）/呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病（RBILD）
DIP和RBILD是两个高度相干联的弥漫性间质性肺疾病，是同一种疾病的两种不同表现。DIP/RBILD其实不常见，在IIP患者的肺活检标本中只占一小部分。
2.1.1临床特点
DIP/RBILD的病发年龄较轻，平均在40岁左右。几近所有的患者都有严重的吸烟史，因此许多人认为，DIP/RBILD是吸烟相干的间质性肺疾病［10］。生理学检测显示，肺容量轻微下落会伴随弥散功能中度下落。影象学改变常见，但非特异性。高分辨CT显示两肺基底部斑片状毛玻璃样阴影，此型没有UIP典型的支气管扩张和蜂窝肺改变。
DIP/RBILD的预后明显好于UIP。文献报导DIP整体生存率接近90%（从之前报导的70%～80%到最近%）［11］。最近报导的生存率增高的缘由极可能是由于，将与纤维化相干的病例归到非特异性间质性肺炎（NSIP）中的原因。RBILD也一样具有很好的预后［11］。
2.2.2病理特点
DIP/RBILD的特点是在末梢气道和蔼腔中有大量巨噬细胞聚集。这些巨噬细胞胞质丰富，胞质内含有细小的颗粒状棕褐色粉尘色素。
低倍镜下，RBILD的病变呈斑片状，且局限于气道内，没有显着的间质炎症或纤维化。这些特点与单一的呼吸性细支气管炎类似。单一的呼吸性细支气管炎是无症状吸烟者的常见特点，也是无限制性肺疾病的临床证据。有些RBILD患者肺部脏层胸膜下有轻度的肺泡间隔纤维性增厚，这无特异性和预后意义。
与RBILD病变局限于细支气管周围而不累及远端肺泡腔不同，DIP的病变可以以细支气管为中心散布，也可以呈弥漫性散布，由于肺泡上皮细胞的增生或少许胶原沉积，间质可轻微增厚，但无炎症或炎症轻微。DIP与UIP在组织学上的区分，主要是低倍镜下DIP的病变散布不均匀，伴局灶性的细支气管中心性散布，没有明显的纤维化、蜂窝肺改变或纤维性瘢痕构成。
2.2.3病理诊断意义
由于DIP与RBILD的病变类似，且通常都在伴随其他肺疾病的吸烟者中偶然发现，因此DIP或RBILD都不应作为独立的组织病理学类型。组织学改变不能特异地辨别DIP/RBILD患者与其他伴RB和DIP样反应肺疾病的患者。因此，只有仔细观察所有组织切片的所有部位，并将病理组织学特点性诊断与临床和影象学的特点相联系，明确排除其他间质性肺疾病以后，才能做出DIP/RBILD诊断。
2.3急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD）
大多数IIP是慢性进程，表现为藏匿性或亚急性病发和病程缓慢进展。少数患者表现为呼吸困难急性发作，快速进展到呼吸功能衰竭，这些患者多数是AIP或急性恶化性IPF。这类急性的IIP类型与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）很类似，区分在于它在病发之前没有外伤和休克，AIP是IIP中最少见的类型。
2.3.1临床特点
AIP患者在病发早期表现为流感样症状，如咽痛、咳嗽、发热、寒战、不适等，然后出现典型的快速进行性呼吸困难和干咳［12］。AIP的病发无性别差异，病发年龄范围很广，可见于儿童，平均年龄为55岁。大多数患者表现为严重缺氧，需住院治疗和机械通气。高分辨CT显示，两肺对称性的毛玻璃样改变和实性变的病灶。AIP预后很差，急性死亡率高达70%［12］。存活患者的表现也是多种多样，一部分人康复，一部分人屡次复发，少部份人表现为持续性慢性间质性肺疾病。
2.3.2病理特点
部份AIP患者的活检标本证实为DAD，通常是在晚期或机化期。组织学特点不能可靠地辨别AIP患者的DAD与其他缘由引发的DAD。因此在诊断AIP之前，必须排除其他可引发DAD的病因。可进行特殊染色、病原体培养和血清学检测以排除感染性缘由，通过仔细询问临床病史获得其他病因的线索。
AIP最显着的组织学特点是弥漫性肺泡损伤，肺泡上皮细胞脱落、坏死，肺泡内透明膜构成。机化期广泛纤维母细胞和肌纤维母细胞增生，使肺泡间隔增厚、变形。AIP患者肺部病变均匀一致。细胞增生构成肺泡腔内瘜肉状崛起与其他机化性肺炎类似，但有时候是非常显着的特点。纤维母细胞的增生常伴随肺泡被覆上皮细胞显着增生和明显异型，异型细胞表现为核增大，核仁明显。少数肺泡腔内可见到残留的透明膜。小肌性动脉内多个纤维素性血栓和细支气管上皮的鳞状上皮化生也是急性肺损伤的主要表现和诊断的重要根据。
2.4非特异性间质性肺炎（NSIP）
NSIP是一种慢性间质性肺炎，肺泡间隔由于炎症浸润和/或纤维化而相对均匀一致地膨胀。NSIP在组织学上的表现无特异性，特异性NSIP的诊断也是一个排除性的进程，与DIP/RBILD和AIP一样，需要仔细联系临床和影象学资料进行分析。目前认为，NSIP是在作出分类之前的一个暂时性的诊断，应尽可能将NSIP与UIP进行辨别，由于二者在医治和预后方面都有很大的不同［13，14］。
2.4.1临床特点
NSIP是第二大类常见的IIP，在回顾性研究中发现，肺活检病例中NSIP占了1/3［13］。NSIP不像UIP好发于男性，相反，在有些报导中反而女性多见［14］。平均年龄50岁左右。临床症状主要是呼吸困难和干咳。高分辨CT显示非特异性的毛玻璃样阴影、不规则条索和牵拉性支气管扩张。影象学的表现虽然很有特点，但不能可靠辨别NSIP和初期UIP、影象学表现不典型的UIP和其他间质性肺疾病。
NSIP的预后要好于UIP［13，14］，其中位生存时间9年，患者如仅产生少许纤维化，预后更好。富于细胞型NSIP的预后要好于纤维化型NSIP患者，但纤维化型患者的预后则总体上要好于UIP。一组个病例的研究报导显示，富于细胞型NSIP的5年生存率为%，纤维化型为90%，而UIP为45%；这组患者的10年生存率则分别是%、35%和15%［15］。纤维化型NSIP患者的死亡率变化范围比较大，不同报导显示为11%～68%［14，16，17］。
从某种意义上说，这类大波动极可能与难以将纤维化型NSIP与UIP鉴别开来有关。激素医治对伴少许纤维化的NSIP患者有效。
2.4.2病理特点
肺组织活检标本中，NSIP的诊断必须要有慢性间质性肺炎的存在，但是要排除其他特异性病变的诊断。NSIP的组织学变化范围很广，从富于细胞型、混合型到纤维化型。富于细胞型NSIP最常见的病变是肺泡间隔被局灶性或弥漫性单个核细胞浸润，包括淋巴细胞和浆细胞；在炎症区域还常可见到Ⅱ型肺泡上皮细胞的增生，而中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞相对少见、很少或无纤维化。混合型NSIP表现为间质大量的慢性炎细胞浸润和明显的胶原纤维沉积。纤维化型以肺间质致密的胶原纤维沉积为特点，伴随轻微的炎症或无炎症反应；在有些病例中，大量的纤维化也会引发肺组织结构的重建；与UIP不同的是NSIP的病变相对一致，也就是肺间质出现相对一致的不同程度的炎症和纤维化，无正常肺组织存在。肉芽肿在NSIP中非常罕见，如果出现应更多地斟酌其他疾病。
3、诊断中应注意的问题
3.1RBILD与DIP鉴别
可以根据病变的程度进行辨别，但是由于它们在组织学特点上有堆叠，鉴别有一定的困难。当它们之间的特点有堆叠时，由于病理变化的相似性和在不同吸烟者之间病变不一致，DIP被认为是RBILD病变的晚期病变。从理论上说，RBILD的病变局限于终末气道内，而DIP的病变则为弥漫性。从病变的产生发展来讲，DIP包括了以气道为中心斑片状的病变，即轻微病变或初期病变。因此DIP与RBILD之间的鉴别在组织学上是人为的，取决于所观察到的病变区域。
3.2DIP与NSIP鉴别
经典性分类明确了DIP与NSIP之间的关系。最近有研究提示，高度弥漫性间质性肺炎中伴随纤维化的活检标本保存的DIP更倾向于与NSIP相干，而不是RBILD或吸烟［10］。因此，我们认为，DIP比较适合于肺活检标本中肺泡腔内大量巨噬细胞聚集，即典型的RBILD表现和肺实质弥漫性受累但无显着纤维化的复合病变的观点。对那些既有肺泡腔内大量巨噬细胞聚集，又伴随纤维化的间质性肺炎病例，我们更倾向于认为是NSIP。固然，在有些病例中，进行DIP和NSIP的鉴别带有主观色采，不过这类鉴别对患者的医治和预后判断没有太大影响。
3.3NSIP与UIP鉴别
在IIP中，将纤维化型NSIP与UIP进行鉴别非常困难，但有重要的临床意义［18］，NSIP的预后明显好于UIP。纤维化型NSIP与UIP鉴别的关键在于，辨认UIP典型病变的斑片状散布、纤维母细胞灶和蜂窝肺改变［10］。我们认为，在一个斟酌纤维化型NSIP诊断的标本中，发现任何一个UIP的病变特点都应当引发注意，并重新斟酌。在这种情况下，联系临床资料，尤其是运用高分辨CT进行鉴别具有重要意义。
最主要的问题是，NSIP的典型病变在有些情况下可以局灶性产生，因此使正确诊断变得困难。有报导指出，20例UIP肺活检标本中，17例显示有与NSIP类似的局灶区域，即NSIP样区域（NSIP-likearea）［9］。其他研究也显示，在典型IPF患者的多处肺活检标本中同时存在UIP和NSIP的病变［19，20］，在这种情况下，我们的经验是作出描写性诊断及注释，建议临床医师结合临床资料和影象学信息诊断。但只要其中1处组织中出现典型的UIP改变，则应诊断为UIP［18］，由于多处肺活检组织均为UIP改变和不一致地出现UIP或NSIP的临床预后是相同的，均明显差于NSIP［18］。因此，在诊断纤维化型NSIP时必须充分排除UIP，并与呼吸科和影象学专家共同讨论，得出肯定的诊断。
3.4疑似IIP患者不可分类病变的辨认
少数情况下，肺活检标本提示纤维化病变，临床资料高度提示IIP，但是没有充分的影象学或组织学证据支持IIP的任一种类型。通常这些标本虽有纤维化，但是既没有UIP典型的斑片状散布、纤维母细胞灶和蜂窝肺的复合病变，又没有诊断NSIP的肺实质均匀一致受累的病变特点。还有一些病例，组织标本的部份区域显示UIP不常见的细胞性病变，其他部份区域则表现为蜂窝肺改变，因而又不能诊断NSIP，因此，国际分类对这些不能明确诊断的病例提出了没法分类间质性肺炎的名称。
4、结论
正确诊断IIP是一个动态调剂与修正的进程，取得充分的病史资料、发现相干的有用信息（如支气管灌洗液分析、经支气管肺活检等）和必要时行胸腔镜下肺活检有利于诊断。明确IIP的各种亚型对指点临床医治和判断预后具有重要意义。高分辨CT的广泛运用使之成为诊断IIP的重要工具。高分辨CT图象和临床表现不典型的可疑患者，可推荐进行外科活检术。肺活检标本的病理组织学分析是正确诊断IIP的一个重要而必要的工具，应当指出的是IIP的病理学诊断必须结合影象学和完全的临床资料才能取得正确的结论。
参考文献：（略）
（转自掌上病理）
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