本文原载于《国际呼吸杂志》年第22期
本文作者：汪铮安云霞李楠张晓菊
近年来多部特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)诊治指南发表[1,2,3,4,5]，但仍有诸多悬而未决的问题，临床上也时有难以诊断的病例。美国Fleischner学会召集呼吸、放射、病理和医学情报专家，就IPF诊断形成了7个关键问题，将讨论意见汇总并形成文献，以"IPF诊断白皮书"(以下简称"白皮书")为名正式发表[6]。该文献就IPF诊断提出一些新的观点和建议，下文对其主要内容进行介绍。一、临床信息收集相比此前的指南，白皮书更清楚地指明了针对性鉴别诊断时必须获得的临床信息。(1)现病史：呼吸系统症状的严重程度、出现的时间和频次。(2)结缔组织病：有无结缔组织病的症状或体征；有无相关血清学标志物阳性。(3)其他系统性疾病(结节病、自身免疫性疾病)：有无肺以外其他系统受累的证据。(4)过敏性肺炎：患者有无已知可导致过敏性肺炎的吸入性抗原暴露史；是否饲养宠物、禽鸟类；家居和工作环境有无接触可疑物质、有无水污染；暴露的类型、时间、程度和量是否有意义；暴露与发病的时间间隔和先后顺序。(5)职业和环境相关肺疾病：患者是否在已知可导致上述疾病的环境中工作；患者现在和既往的工作；具体暴露的品种、时间和强度。(6)药物相关的肺疾病：患者是否曾应用药物、草药、维生素、补药、兴奋剂，能否解释其肺部病变。(7)基因和遗传相关疾病：有无肺纤维化家族史；有无少年白发、隐源性肝硬化、再生障碍性贫血、脊髓发育不良、大红细胞症、血小板减少症等。
白皮书特别指出，一部分具有自身免疫特征的间质性肺炎肺部影像或病理符合寻常型间质性肺炎(usualinterstitialpueumonia，UIP)，预后也与IPF相似。具有自身免疫特征的间质性肺炎指一些患者有纤维化性肺病，血清学和/或症状、体征提示存在自身免疫病，但尚不满足任何一种结缔组织病的诊断标准。白皮书认为一部分具有自身免疫特征的间质性肺炎无法排除IPF，如果满足本文提出的诊断标准即应诊断为IPF。抗原暴露对诊断过敏性肺炎极为重要，但多达50%～60%的慢性过敏性肺炎难以找到致敏原或致敏原未知，也尚无广为接受的慢性过敏性肺炎诊断标准。问诊时需注意抗原暴露是否与发病同期或早于发病，症状轻重是否与抗原暴露强度有关，其他影像学、组织学或实验室检查是否符合；支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增多也有一定诊断意义，血清沉淀素对诊断的意义不明。一些有明确职业或药物暴露史的患者可能表现为UIP型，需要多学科会诊以考察暴露史的临床意义，并作出最终诊断。60岁以上、男性、既往或现在吸烟有利于IPF诊断。家族性IPF有一定遗传背景，较之散发IPF影像学上更易出现弥漫性纤维化或上肺纤维化，外科肺活检病理上更多表现为难以分类的纤维化。以上这些患者虽然组织学或影像特征不完全符合IPF，但经过细致的多学科讨论，最终也可能被诊断为IPF。
二、影像学评估(一)UIP的CT特征和鉴别诊断蜂窝肺、网格影、牵拉性支气管扩张是UIP影像诊断的最核心特征。CT上蜂窝定义为成簇出现的厚壁囊腔，直径相仿，多在3～5mm(可大至25mm)，常是多层堆积在一起，但单层连续出现的2～3个囊腔也足以诊断蜂窝肺。多观察几个上下连续的多维层面有助于诊断。若网格影以磨玻璃影为背景，提示活动性纤维化。牵拉性支气管扩张是外周肺实质纤维化收缩导致的支气管和细支气管不规则扩张，典型者呈静脉曲张样不规则扩张，可以网格影和磨玻璃影为背景。UIP的网格影大小、形状不规则，粗线和细线交织，而非特异性间质性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP)的网格影更规则，线的直径更一致。UIP时牵拉性支气管扩张主要位于肺的外周，而NSIP的牵拉性支气管扩张更靠近中央气道。磨玻璃影与网格影和牵拉性支气管扩张并存时，磨玻璃影被认为是纤维化过程的表现之一。纤维化性肺病患者出现大片的纯磨玻璃影(特别是在非纤维化的区域)，提示急性加重或感染的征象。其他征象包括纵隔淋巴结轻度肿大、细线影或细小钙化结节影，偶可见特发性胸膜肺弹力纤维增生症，表现为双侧中上肺不规则的胸膜增厚，此时仍应首先考虑为IPF。
不能仅凭CT确诊IPF。病理诊断为典型UIP者，影像学可能表现为其他类型。UIP除见于IPF外，也可见于结缔组织病、慢性过敏性肺炎、尘肺、其他疾病包括极个别结节病等。过敏性肺炎的特征包括上中肺野分布的纤维增殖改变、马赛克灌注或空气潴留。结缔组织病中类风湿性关节炎最常表现为UIP，UIP合并胸腔积液、食管扩张或心包异常时，需注意排除结缔组织病。UIP的影像学表现最易与纤维化型NSIP重叠，CT上蜂窝化的程度和胸膜下区受累有助于二者的鉴别。
(二)CT诊断分型年国际指南将不同CT表现分为典型UIP、UIP可能、不符合UIP三类。白皮书对此进行了修订，将CT上UIP的可能性分为4级。(1)典型UIP。病变分布：下肺、胸膜下为主，分布常常不均匀，偶有弥漫性分布。影像特点：蜂窝肺；网格影和外周的牵拉性支气管扩张/牵拉性细支气管扩张；没有不符合UIP的特征。(2)UIP很可能。病变分布：下肺和胸膜下为主，分布常常不均匀。影像特点：蜂窝肺；网格影和外周的牵拉性支气管扩张/牵拉性细支气管扩张，网格影的背景是磨玻璃影，提示活动性纤维化；没有蜂窝肺；没有不符合UIP的特征。(3)UIP不确定。病变分布：多变或弥漫。影像特点：有纤维化，有一些不符合UIP的特征但不明显。(4)不符合UIP。病变分布：上肺或中肺为主的纤维化；沿支气管血管束分布且胸膜下无病变。影像特点符合以下任一条：实变为主；广泛的纯磨玻璃影(非急性加重)；广泛的马赛克灌注及广泛的境界清晰的小叶内空气潴留；弥漫的结节或囊性病变。
总体上，白皮书较年国际IPF指南在影像分级诊断方面进行了细化。在满足临床前提条件(如年龄60岁、吸烟者和没有其他继发性间质性肺疾病病史)时，典型UIP的CT表现足以作出IPF的诊断，无需实施外科肺活检或其他有创性检查，这点二者是一致的。年国际IPF临床指南指出影像学分型为"UIP可能"者需要肺活检，以为UIP提供进一步的组织病理学证据，部分包括无蜂窝但存在其他UIP影像学特征(特别是胸膜下和肺基底部分布和牵拉性支气管扩张)的情形。白皮书综合最新文献提出，没有蜂窝但有胸膜下和肺基底部分布和牵拉性支气管扩张时，这些影像学特征可被认为是"UIP很可能"，其肺活检病理有82%～94%的概率是"确定UIP"类型或"UIP很可能"类型，如同时满足一些临床特征(年龄60岁、吸烟者和没有其他继发性间质性肺疾病病史)，能增加临床上最终确诊为UIP的可能性。另外一些影像学并非典型UIP或UIP很可能的患者，病理学仍有可能符合UIP。这些患者按照年国际IPF临床指南可能分类为"不符合UIP"，白皮书认为应分型为"UIP不确定"。
三、病理学评估(一)肺活检指征和具体方法白皮书提出，当临床特征结合影像学上典型UIP或UIP很可能，即可诊断IPF，无需组织病理学等更多证据。当CT表现为不确定是UIP或不符合UIP类型，或临床特征提示其他诊断时，需要考虑外科肺活检。对CT上不符合典型UIP，且未能或不愿接受外科活检的患者，支气管镜下经支气管肺活检、支气管肺泡灌洗能提供一些有价值的诊断信息，增加IPF的可能性或提示其他诊断。不过，经支气管肺活检获得的肺组织体积过小，通常不足以确诊IPF。外科肺活检常用于未能确定诊断的纤维化性间质性肺病，对临床和影像特征难以确诊IPF的患者是非常重要的诊断手段。理想的外科肺活检应选取多个肺叶，活检有病变的部分而不是终末期肺纤维化。每个活检标本的直径在胸膜面应至少有2～3cm，标本距离胸膜面1～2cm，最大直径可以取到4cm。外科肺活检的并发症包括气胸、肺炎、持续漏气、急性加重、感染等。外科肺活检并发死亡的危险因素包括男性、老龄、合并症、开胸而不是胸腔镜肺活检、DLCO%pred50%。进行外科肺活检以确诊IPF的决策应个体化，依死亡和并发症风险而异，并应在术前进行充分沟通。经支气管肺冷冻活检是一种较新的诊断方法，也是外科肺活检一种潜在的替代方案，其死亡率更低，但获得的组织标本较小，获取的组织块更靠近肺的中央部，取材部位单一，且相对较依赖于操作者的个人经验，诊断效率也不如外科活检，故外科肺活检仍是组织学诊断的金标准。
(二)IPF/UIP组织病理学鉴别诊断IPF的病理学特征是UIP，一般不应有下列表现持续存在：弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎、过敏性肺炎、气道中心性分布的病理改变和肉芽肿。在IPF急性加重时，在UIP的基础上可叠加弥漫性肺泡损伤的透明膜形成、机化性肺炎。IPF/UIP在病理学上常需要与慢性过敏性肺炎、NSIP、结缔组织病肺间质病变和特发性胸膜肺弹力纤维增生症相鉴别。过敏性肺炎的典型特征是：细支气管中心性分布，细胞性慢性间质炎症，疏松的发育不全的肉芽组织，机化性肺炎，慢性迁延者可表现为纤维化甚至UIP。NSIP的病理学表现为肺泡壁因纤维化和/或慢性炎症而均匀增厚，但无蜂窝样变，成纤维细胞灶无或不明显。特发性胸膜肺弹力纤维增生症的纤维化主要位于上肺，并表现为肺泡间纤维化，肺泡间质弹力纤维增生。结缔组织病合并的UIP常伴有其他特征，包括胸膜炎、机化性肺炎、显著的间质慢性炎症、淋巴细胞增生和滤泡性细支气管炎。IPF也可伴有一些吸烟相关的病理改变，包括肺气肿、气腔扩大和纤维化、呼吸性细支气管炎、吸烟相关间质纤维化、脱屑型间质性肺炎、纤维化性NSIP等。
(三)组织病理学诊断分类年国际IPF诊治指南按符合UIP的程度，将肺组织病理分为"典型UIP""UIP可能""疑似UIP"和"非UIP"4个级别，并分别制定了病理诊断标准[1,5]。白皮书建议对该标准进行修订和细化，分为4级。(1)典型UIP-IPF：患者满足所有4条标准，没有不符合的特征。详细标准：致密的纤维化，导致肺结构重塑和多发的蜂窝样变；肺多灶状纤维化；常分布于胸膜下和/或旁间隔区域；成纤维细胞灶分布于致密瘢痕的边缘。(2)UIP-IPF很可能：患者表现为单一的蜂窝样变和纤维化，或表现为严重的纤维化过程，但不同时满足上述典型UIP-IPF的4条标准，也没有提示为其他诊断的特征。详细标准：仅有蜂窝样变和纤维化，或致密的纤维化导致肺结构重塑和多发的蜂窝样变；肺多灶状纤维化；可见或不可见成纤维细胞灶分布于致密瘢痕的边缘。(3)UIP-IPF不确定：有纤维化过程的证据，但有些特征提示更可能是非UIP型或非IPF的UIP型。详细标准：较不符合UIP-IPF者的特征更不明显(偶尔出现小叶中央型损伤和瘢痕化，很少肉芽肿或巨细胞，淋巴细胞增生或弥漫性炎症程度很轻，或广泛的同质性纤维化提示纤维化型NSIP)。(4)不符合UIP-IPF：有2种情况，UIP型但特征强烈提示为其他诊断，或非UIP型。详细标准：①非UIP型。病理特征提示为其他纤维化性病变，例如纤维化型过敏性肺炎、纤维化型NSIP、纤维化型机化性肺炎、胸膜肺弹力纤维增生症、朗格罕组织细胞增多症、吸烟相关间质纤维化等。②UIP型但特征强烈提示为其他诊断。例如明显的弥漫性肺泡损伤或机化性肺炎(需考虑到UIP的急性加重)，肉芽肿(提示过敏性肺炎、结节病、感染等)，UIP以外区域出现明显的间质炎性细胞浸润(考虑过敏性肺炎)。
四、多学科诊断的原则白皮书特别就如何成功开展多学科会诊提出建议。(1)频率：每1～4周1次，取决于患者数量。(2)患者的选择：主要聚焦于尚未确诊的患者，以及怀疑非IPF的间质性肺疾病患者。对经验丰富、水平较高、患者数量较大的多学科会诊小组，有典型临床特征的患者可能无需多学科会诊。部分患者也有可能需要在随访过程中多次进行多学科讨论。(3)多学科讨论会议的性质：面对面或远程会诊方式。病理和影像资料应能直接可视。(4)参与者：临床医师、影像医师、对间质性肺疾病有兴趣或有经验的病理医师。如果会诊参与者经验稍显不足，应能连接至更有经验的会诊小组(方式包括传输影像图片、借阅和会诊病理切片、通过电话或电子邮件讨论临床特征等)。风湿科医师的参与常常是有价值的。(5)多学科会诊的目标：诊断，治疗和下一步处理计划，疾病可能进程的评估。(6)记录：首选的多学科诊断(包括难以分类的疾病)、实际中需要鉴别诊断的疾病、疾病的可逆性；下一步要做的诊断性检查检验。(7)沟通和反馈：最终的多学科诊断记录在病历和给患者的出院记录中，除诊断外还应包括参与讨论的人员、临床/影像/病理各自的诊断，以及诊治意见。
白皮书进一步提出不同情况下如何作出IPF的初步诊断。(1)无需活检的情况：临床特征符合IPF(年龄60岁，缺乏有临床意义的环境或药物暴露史，无结缔组织病)，且CT特征符合典型UIP或UIP很可能。(2)需要进行诊断性活检的情况：①临床特征符合IPF，且CT特征符合"UIP不确定"或"不符合UIP"；或②任何CT特征，且临床特征不确定是UIP(年龄≤60岁，有有临床意义的环境或药物暴露史，或有结缔组织病的特征)。(3)需要进行多学科讨论的情况：①临床特征和/或CT特征不确定是UIP，多学科讨论以确定是否进行进一步的临床评估/肺泡灌洗/诊断性肺活检；②肺活检后，整合临床、影像和组织学特征进行综合讨论；③对经过临床观察随访，临床进程与初始多学科诊断明显不符合的患者进行再评估；④当无法获取肺组织病理时，需要考虑将IPF作为初步诊断。(4)无法获得肺组织时如何作出诊断：综合考虑患者的年龄、性别、吸烟状况、肺泡灌洗结果、长期随访中病情的变化，作出多学科诊断；IPF的初始诊断可基于进展性纤维化性间质性肺疾病且难以用其他疾病解释；应记录作出初始多学科诊断的信度，定期对该诊断进行评估，因其可能随时间进程而变化。
五、小结较之年IPF国际诊疗指南和年特发性间质性肺炎分类指南，本次白皮书报告主要聚焦IPF的诊断问题，引用近几年的文献数据，提出了影像和病理诊断标准的一些更改，并对多学科会诊的具体方式进行了论述。特别考虑到临床上一部分患者不愿或难以耐受外科肺活检，难以按照上述标准给出确定诊断，因此特别提出应详细了解病史、坚持随访，以及必要时采用支气管肺泡灌洗等手段，在缺乏病理资料的情况下尽可能全面地获得诊断资料，提高了临床的可操作性。报告的主要内容已为最新IPF诊断指南采用。报告同时为IPF诊断研究提出了未来方向。
（参考文献略）
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇