由宁波朗生医药有限公司主办的“干燥综合征多学科专家研讨会”于年7月23日在北京顺利召开。会上，医院呼吸与危重医学科卢冰冰教授带来了“原发性干燥综合征继发间质性肺疾病（pSS-ILD）的治疗起点”的学术分享。
在卢冰冰教授的学术分享中，介绍了原发性干燥综合征腺体外的一个重要器官并发症——间质性肺疾病，并探讨其治疗起点及治疗方法。
pSS-ILD概述
pSS患者中9～90%有肺部并发症；
pSS相关肺疾病主要包括两个方面，即慢性气道疾病和间质性肺病，二者经常并存；
pSS-ILD的MDD分类：非特异性间质性肺炎（NSIP）最多见（60%），其次是寻常型间质性肺炎（UIP）和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），机化性肺炎（OP）较少见。
非特异性间质性肺炎（NSIP）
组织学特点：肺泡壁广泛增厚，均匀浸润淋巴细胞及浆细胞（富细胞型）或胶原纤维（纤维化型），肺泡壁结构完整；
HRCT特点：双肺弥漫性毛玻璃渗出，或在毛玻璃渗出的基础上可见不规则网络影，蜂窝样改变少见。
特发性NSIP的临床转归
亚临床期：患者没有显著的临床症状；
稳定期：病情（包括：症状及活动耐力、肺功能、胸部CT）保持稳定，残存病灶无进展；
慢性进展（慢性纤维化）：3个月以上可观察到病情呈进展趋势，且残存病灶可逆/不可逆；
亚急性进展：3个月内病情进展；
急性加重：1个月内病情进展。
寻常型间质性肺炎（UIP）
组织学特点：肺泡壁结构破坏，胶原沉积，纤维母细胞岛；
HRCT特点：
①病变主要分布在胸膜下及肺底；
②网络影；
③蜂窝影、伴或不伴牵拉性支气管扩张；
④没有不符合UIP的任何征象。
临床经过和转归：
①慢性纤维化型残存病灶不可逆。进展期积极治疗可获得病情稳定，或仅能减缓进展程度；
②病程中可发生病情急性加重：AE-UIP。
淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）
组织学特点：肺泡壁和肺实质广泛的多克隆炎症细胞浸润，主要包括淋巴细胞和浆细胞；
HRCT特点：双肺均匀分布或片状分布的毛玻璃样渗出，随机或沿着支气管血管束分布的双肺多发薄壁囊腔、支气管血管束增厚、纵隔淋巴结肿大。其中多发肺气囊影具有特征性，见于80%LIP患者；
多数患者的病程呈良性经过，甚至可以自然消退，不影响预后；但部分患者逐步进展为肺纤维化，或转化为淋巴瘤，导致预后不良。
pSS-ILD治疗的起点
pSS-ILD的临床表型具有异质性：病情稳定型（亚临床期）、缓慢进展型、亚急性/急性进展型、慢性病程基础上急性加重（AE）。而且不同病理类型（NSIP、UIP、LIP、OP）的转归特点不同。
临床流行病学研究显示，大部分pSS-ILD患者病情稳定（亚临床期），或呈缓慢进展（症状轻微、活动耐力及生活质量较少受影响），这部分患者无需特殊干预，但需定期随访，以及时确定需要干预的时机。
干预措施：激素或联合免疫抑制剂——但需注意药物副作用和风险。
何时开始治疗pSS-ILD
初诊时的建议：临床上许多pSS-ILD呈亚临床状态，目前没有任何证据证明早期干预能够预防ILD的进展，因此，对于初诊的亚临床期ILD或轻度ILD不宜盲目应用激素/免疫抑制剂，建议在3～6个月内密切随访。
长期随访：建议初诊后密切随访2年，包括每6个月复查胸部HRCT及肺功能，并评价症状/活动耐力的变化，从而对pSS-ILD是否进展及进展趋势进行综合评估。
用药时机的选择：胸部HRCT、肺功能/活动耐力、呼吸系统症状三个方面中，至少两方面呈进展趋势。
加强其它方面的治疗：吸氧、康复、抗GERD治疗，抗抑郁/焦虑治疗。
简而言之，一旦确定间质性肺疾病处于进展期，就应该开始药物干预。pSS-ILD的进展分为三种临床类型，包括慢性进展型（多见于UIP和LIP）、亚急性进展型（多见于NSIP）、急性进展型（多见于NSIP，导致AE-NSIP）。毋庸置疑，当pSS-ILD的病情呈急性进展时，激素和免疫抑制剂应立即开始应用以及时遏制病情进展。
pSS-ILD病情评估
当间质性肺病呈亚急性或慢性进展时，判断病情进展主要基于以下三方面的动态随访，即胸部HRCT、肺功能、临床症状及活动耐力评价。需要强调的是，慢性进展型的间质性肺病患者，由于病情呈隐袭进展、临床症状逐渐加重、活动耐力缓慢下降，往往容易被患者忽视。
胸部HRCT
当pSS-ILD病情逐渐加重时，胸部HRCT可表现为牵拉性支气管扩张及蜂窝影范围增大及程度加重（UIP）、或毛玻璃样渗出浸润范围扩大（NSIP、LIP）、或多发肺气囊影数量增多及囊腔体积扩大（LIP）。
肺功能
当pSS-ILD病情逐渐加重时，肺功能显示肺容量及弥散功能进行性下降。患者主诉活动后气短及活动耐力下降、并可出现低氧血症，导致生活质量降低。
用力肺活量（FVC）＜60%是pSS-ILD的生存率降低的危险因素；
FVC下降5～10%认为有临床意义。
临床症状（呼吸困难评分）
呼吸困难应用ModifiedBritishMedicalResearchCouncil（mMRC）问卷进行评估。
活动耐力——6分钟步行距离（6minwalktest，MWD）
在直长走廊上标记三十米或者五十米让患者来回走；
告诉患者尽量走，中途不要休息，但不能跑；
测试过程中患者若要休息，时间记在6分钟之内。
小结：pSS-ILD患者应该接受长期的系统随访，通常建议在诊断的最初2年内每6～12个月复查一次胸部CT及肺功能，并接受专业医生的症状学及活动耐力评估。总而言之，及时发现ILD的进展趋势至关重要，因为间质性肺病的许多重构性病理改变是不可逆的，如蜂窝肺和肺气囊，及时遏制或延缓间质性肺疾病的进展无疑有益于患者的整体预后。
pSS-ILD治疗药物的选择
一旦决定开始干预结缔组织病相关肺间质病（CTD-ILD）的进展，药物选择并没有太多限制。因为在治疗方面目前尚缺乏设计良好的RCTs。
pSS-ILD的治疗措施包括糖皮质激素和免疫抑制剂。目前，关于免疫抑制剂治疗pSS-ILD的循证医学证据并不充分，小规模的临床研究很多，治疗药物包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司，临床均可以个体化应用，有助于为将来开展进一步循证研究提供参考依据。在生物制剂中，普遍认为TNF-α单抗治疗pSS相关间质性肺病的效果不佳，而针对B淋巴细胞的CD20单抗（利妥昔单抗），虽然对pSS患者的口干、眼干效果不佳，但对于进展性pSS相关肺间质病有效。
与CTD-ILD预后相关的生物标记物
KL-6（KrebsVondenLungen-6）——人II型肺泡表面抗原
KL-6主要表达在肺泡II型上皮细胞的终末支气管上皮细胞上。ILD患者I型肺泡上皮细胞死亡/凋亡，II型上皮细胞增生，因此表达KL-6明显增加。KL-6对纤维母细胞有很强的趋化作用，在病变部位组织纤维化过程中起重要作用。
总结
pSS-ILD一经诊断，亚临床和轻症患者并非立即开始治疗；
进展期pSS-ILD必须治疗，因为会显著影响预后；
pSS-ILD的干预起点取决于肺受累的严重程度和进程，其评估指标包括动态随访胸部HRCT、肺功能、临床症状和活动耐力，建议长期随访和综合评估；
治疗pSS-ILD的最低目标是维持现状稳定，等同于遏制进展，治疗的较高目标是逆转病情并维持稳定；
临床期待敏感的生物学标记物能够预测pSS-ILD患者的预后。
往期回顾：
董怡教授：“对干燥综合征的认识和不认识”
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