结缔组织病的肺间质病变
演讲：医院李芬教授
1.相关概念
肺实质：解剖学上是指各级支气管和肺泡结构。
肺间质：肺泡间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴组织。
间质性肺病（interstitiallungdisease，ILD）：指主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的一组肺部弥漫性疾病，以弥漫性肺泡单位炎症伴间质纤维化为基本病变的一组异质性疾病。
临床特点：进行性的呼吸困难；
X线胸片/HRCT：两肺弥漫性浸润影；
肺功能：限制性通气功能障碍，DLCO减低和静息/运动时P（A-a）异常增大；
组织学病理：肺泡和肺间质纤维化，伴或不伴肉芽肿或血管炎。
.重视CTD-ILD的早期诊断和及时诊断
CTD相关ILD的诊断分个层面：
（一）是指ILD的亚临床期：患者无明显呼吸困难，风湿科医师对易发生ILD的高危患者的有效筛查，在呼吸科、放射科、病理科等相关科室的协助下进一步确诊ILD。其意义是在病变尚处于可逆阶段时，提供治疗窗口期。
（二）是在ILD的临床期，即患者已出现乏力、心悸、活动后气短等症状，通过有关检查确诊ILD后，重视CTD的皮肤黏膜、血液、肾脏等方面的表现，并在风湿科医师的帮助下确诊为CTD，其意义是在CTD相关的免疫抑制治疗时，可能对阻止ILD的快速进展有一定的帮助。
根据ILD发病率的统计，常见的CTD疾病分别为：
SSc、MCTD、RA、PM/DM、pSS、SLE。
诊断CTD-ILD的策略简称为CRP：
临床（clinical）、影像学（radioloy）、病理（pathology）。
3.ILD的影像学
病理类型
HRCT表现
治疗反应
普通型间质性肺炎（UIP）
肺基底部和外周为主，网状阴影，伴牵拉性支扩和蜂窝肺，少见毛玻璃影，晚期肺结构改变和容积缩小。
反应差
非特异性间质性肺炎（NSIP）
双侧对称性胸膜下磨玻璃影，可伴有网状阴影和牵拉性支扩，少数蜂窝肺及实变
可好转
隐源性机化性肺炎（COP）
双或单侧肺间质实变及空气支气管影，轻度支扩改变，常分布于肺下野、胸膜下及支气管周围。
可有好转
淋巴细胞间质性肺炎（LIP）
磨玻璃样影及血管周围的囊性改变或蜂窝肺，半数有网状影，也可见肺结构和广泛是实变影。
可有改善
急性间质性肺炎（AIP）
磨玻璃影，随病变发展，双肺可出现弥漫性实变，支扩和非结构破坏
反应差
4.ILD-影像学与病理的关系
影像学
病理
斑片状阴影，微小结节阴影
肺泡炎
磨玻璃样改变，网状或结节状阴影
肺损伤
肺容积减少，蜂窝肺
肺纤维化
5.肺组织病理
经纤支镜肺活检（TBLB）是诊断ILD的重要手段，TBLB诊断特发性肺纤维化仅能达到0%-40%的阳性结果（需完成次或3次操作），诊断阳性率不高。仍不能确诊时，应考虑进一步开胸肺活检（OLB）或胸腔镜肺活检（TGLB）。
病理类型
病理特点
UIP
DIP/RBILD
AIP
NSIP
COP
LIP
病理表现
多变
一致
一致
一致
一致
一致
间质炎症
很少
很少
很少
显著
轻度
很少
胶原纤维化
有斑片
弥漫性（DIP）多变，轻微（RBILD）
无或轻微
多变、弥散性
轻
弥散性
间质纤维化
明显
无
无
罕见
无
无
显微镜下蜂窝肺改变
有
无
无
罕见
无
无
肺泡腔内巨噬细胞聚集
偶见、局灶性
弥散性（DIP）细支气管周围（RBILD）
无或局灶性
偶见
泡沫细胞
有淋巴细胞
透明酸形成
无
无
有
无
无
无
治疗反应
差
较好
差
较好
稍好
较好
ILD病理与病程（时间）的关系
?主要IIP
慢性UIPNSIP
吸烟相关RBILDDIP
急性或亚急性SLEADM
?罕见IIP特发性淋巴间质性肺炎：Idiopathiclymphoidinterstitialpneumonia(LIP)原发性胸膜实质弹力纤维增生症：Idiopathicpleuroparenchymalfibroelastosis(PPEE)
?不能分类IIP
7.重视：CTD-ILD的预后
8.目前CTD-ILD的治疗方案
治疗原则：在CTD原发病治疗基础上，针对抗炎或抗纤维化两个环节，延缓或防止肺纤维化的进一步发展
常用治疗方案：糖皮质激素联合免疫抑制剂
以下情况糖皮质激素慎用：
①慢性病程
②广泛的纤维化
③肺高分辨CT没有磨玻璃样改变
④病理类型UIP
⑤病人有绝对禁忌症
炎性肌病相关的肺间质病变演讲者：医院王国春教授
记录：北医三院柴静
肌炎合并肺间质病变是风湿科疑难病之一，其死亡率及发病率都很高。根据我们的数据约一半肌炎患者会合并肺间质病变。
一、如何将炎性肌病相关肺间质病变进行分型？
为了帮助临床医生判断患者预后，需要将肌炎合并肺间质病变进行分型。我们可以从临床现象及血清免疫学方向进行分型。
临床上根据其进展快慢可分为
A.快速进展型（≤0%），
B.缓慢进展型（≈50%），
C.无症状型（有放射学异常）（≈30%）。
肌炎相关肺间质病变不同于其他肺间质病变的是：B或C型可快速转换为A型。
肌炎相关肺间质病变同肌炎的其他症状如皮肤病变大多数是同时出现的。约有1/5的患者肺间质病变先于其他症状出现。
一项来自日本的研究将肌炎分为抗合成酶综合征和非抗合成酶综合征，他们发现抗合成酶综合征患者更易先出现肺间质病变。总的来说肌炎相关肺间质病变临床分型简单但不具有预测性。追究其背后的深层次原因，与其不同血清免疫类型及其他因素有关。
那么目前我们提出了以下血清免疫学分型：
1、抗合成酶型，
、抗MDA5型
3、MSA（肌炎特异性抗体）阴性型。
我们研究发现同样给予激素及免疫抑制剂诱导及维持治疗后，
抗MDA5型患者只有30%病情稳定或得到改善，而70%的患者出现了进展，
另外两组病情稳定及改善的患者达到70%，而进展的只有30%，
从远期来看，抗MDA5死亡率为37.3%，抗合成酶型为1.7%，MSA阴性的为8.4%。
肺部感染及肺部损伤面积超过50%是抗MDA5阳性患者死亡的危险因素。目前抗合成酶抗体共有8种，其中Jo-1抗体占50%，因此将抗合成酶型分为Jo-1型和非Jo-1型，并不是所有病人都会表现为典型的抗合成酶综合征（关节炎、肌炎、肺间质病变），非Jo-1型常常以肺间质病变为首要表现，进而出现皮肤、关节病变。另外，Jo-1阳性患者关节炎、皮肤病变更突出，非Jo-1型雷诺现象更常见。因此肌炎相关肺间质病变的血清免疫分型有助于患者预后的预测。
二、如何预测肺间质病变的发生发展？
（1）肺泡表面蛋白：包括SP-A，SP-D，MCP-1和KL-6，可用于肺间质病变的预测，这些蛋白大多不能鉴别肺部感染及肺间质病变，但KL-6可能与肺部感染关系不大，可用于肺部感染及肺间质病变的鉴别，且KL-6水平的高低与肺功能改善密切相关。
（）铁蛋白：急性肺间质病变患者铁蛋白持续升高，明显高于慢性肺间质病变及无肺间质病变患者。铁蛋白持续升高的患者预后往往很差。
（3）肌炎抗体谱：所有抗体均可以在肺间质病变中出现，但是抗Mi-α，抗TIFIγ或抗HMGCR阳性患者肺间质病变概率明显低于阴性患者，提示这几个抗体可能具有保护作用。相反，抗MDA-5抗体、抗Jo-1、抗EJ或抗Ro-5阳性患者肺间质病变风险明显增高。
（4）肺泡灌洗液：该项检查对肌炎相关肺间质病变无特异性，但是
①有助于判断患者是否有感染、过敏及肿瘤存在；
②有助于判断预后，若肺泡灌洗液中中性粒比例＞5%提示患者预后差；
（5）NETS：即中性粒细胞诱捕网，我们研究发现肌炎合并肺间质病变清除NETS的速度慢于肌炎患者及健康人，且肌炎合并肺间质病变患者NETS生成也是增多的。
（6）巨噬细胞活化：巨噬细胞在结缔组织病相关肺间质病变形成的过程中起到十分重要作用，临床实践中发现，部分肌炎患者尤其是MDA-5阳性患者存在巨噬细胞活化。
（7）Breg细胞：我们发现，肌炎患者中Breg细胞几乎是缺失的，较正常人明显减低。合并肺间质病变患者中更低。
三、如何判断肺间质病变疗效？
目前标准包括肺功能（FVC/DLCO）、Saketkoo标准及MYOACT标准，这些标准的实际应用价值有待讨论，目前临床上应用最多的是肺功能，Saketkoo标准及MYOACT标准更多的应用于科研。
四、什么是炎性疾病相关肺间质病变有效的治疗方案？
总的来说，目前治疗均为经验性治疗，无RCT研究证实药物的确切疗效。我们的经验是，如果患者为抗MDA5阳性需要积极治疗，除了大剂量激素还需要联合CTX/MMF/TAC治疗。感染是MDA5阳性患者死亡的重要原因之一，对于这类患者进行预防性治疗（卡肺、结核）十分重要。
肌炎特异性抗体在中国炎性肌病患者中的临床意义
肌炎特异性抗体（MSAs）在炎性肌病，尤其是在皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PM）的临床诊治过程中发挥了不可替代的作用。目前临床上能检测的MSA有十多种，每一种抗体均具有其独特的临床特征谱。
MSA的阳性率
我们检测了多例PM/DM患者的血清，结果显示，7.5%的患者血清中至少存在一种MSA。另外，DM与PM患者的MSAs谱有着显著的不同：
DM中阳性率最高的是抗-TIF1γ抗体,其次是抗MDA5抗体，然后是抗Jo-1抗体；
而在PM患者中，阳性率最高的是抗SRP和抗Jo-1抗体，然后是抗HMGCR抗体。
抗黑色素瘤分化相关基因
抗体（抗MDA5抗体）抗MDA5是DM的特异性抗体，其中最常见于临床无肌病性皮肌炎患者中。结果显示，6.5%的无肌病性皮肌炎患者血清中存在抗MDA5抗体。与抗MDA5抗体最关联的临床表现有两点：
一是急性或亚急性肺间质纤维化(A/SILD)，
二是溃疡性的皮疹。
我们的研究提示抗MDA5阳性患者中有78.9%的患者发生A/SILD，相反，阴性患者的发生率只有3.%，两者存在显著的不同。
抗核基质蛋白抗体（抗NXP-抗体）
该抗体的阳性率在成人PM/DM患者中的阳性率小于5%;但抗体阳性者钙质沉积的发生率与阴性患者相比明显升高，NXP阳性者钙质沉积的发生率为17.6%，而阴性患者仅为1.8%。另外，阳性患者吞咽困难的发生率也明显高于阴性患者（61.8%vs8.3%）。相反，ILD的发生率阳性患者要明显低于阴性患者。
抗小泛素样修饰活化酶抗体（抗SAE抗体）
与抗SAE密切相关的临床表现是独特的皮疹，主要有两种：
一种是色素沉着样皮疹，
另一种的弥漫的暗红色皮疹；
另外抗SAE阳性患者吞咽困难也更为常见。
抗3-羟基-3-甲基-辅酶A还原酶蛋白抗体（抗HMGCR抗体）
抗HMGCR抗体在我们检测结果中的阳性率为5.6%，其中80%为女性患者，其最突出的临床表现是严重的肌无力伴血清CK水平的明显升高，肌肉病理表现为免疫介导的坏死性肌病。另外，约50%的患者伴有吞咽困难。我们的研究还表明，血清抗HMGCR的水平与患者的CK水平和MYOACT评分均呈显著正相关。
抗转录中介因子1抗体（抗TIFl）抗体
抗TIF-1γ抗体是DM的标记性抗体，在PM患者中未检出该抗体的存在。抗TIF-1γ抗体阳性者最突出的临床表现是与肿瘤的发生密切相关。与年龄、性别相匹配的中国人群相比，SIR值为17.8。
狼疮肺部病变诊疗
狼疮胸膜疾病
最常见（45%～70%），出现于狼疮的各个阶段，可为首发表现。
1、临床表现：胸痛、呼吸困难、咳嗽、发热；可能伴发胸腔积液，多为少到中量胸腔积液，偶可出现大量胸腔积液，通常是双侧，也可是单侧。
、16%~50%患者X线可见胸腔积液。
3、尸检50%~83%患者出现胸膜炎或胸膜纤维化。
4、治疗：取决于症状的严重程度：（1）非甾体抗炎药短期可治疗轻度症状的胸膜炎；（）对于严重或以接受糖皮质激素治疗的患者，可酌情加大糖皮质激素的剂量以控制症状；（3）胸膜炎反复复发，需要联用免疫抑制剂治疗；（4）更为积极或疗效不佳，可采用侵入性手术（胸膜固定术等）。
狼疮肺实质性病变
（一）弥漫性间质性肺炎
1、见于3%～13%的SLE患者，发病率与病程长短正相关。
、隐匿起病，亦可由急性狼疮性肺炎进展而来。
3、症状：无痰干咳、深吸气呼吸困难、反复胸膜痛、活动耐量下降。
4、体征：吸气末velcor啰音，紫绀。
5、肺功能检查提示限制性通气障碍伴弥散障碍。
6、影像学：早期X线可正常，胸部CT可以发现早期出现的炎症改变：显示下肺和胸膜下分布为主的磨玻璃状或网格状改变。
7、组织病理学：非特异性间质性肺炎改变，可见不同程度的慢性炎症细胞浸润。支气管周围淋巴组织增生，间质纤维化和增生。
8、鉴别诊断：继发肺部细菌或结核杆菌感染，肺栓塞、尿毒症，支气管扩张、肺脓肿、肺肿瘤、特发性含铁血黄色沉积症、左心衰、二尖瓣狭窄。
9、治疗：糖皮质激素，免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）。
（二）弥漫性肺泡出血
1、少见（1.5%～3.7%），病情凶险，病死率高，达50%~90%。
、常合并狼疮肾炎。
3、可为狼疮的首发表现。
4、非特异性的临床特征：咯血——突出表现；呼吸困难；低氧血症；发热；Hb进行性下降；肺部闻及湿罗音。
5、影像学检查：双肺野浸润影，呈毛玻璃样改变；伴有咯血者需高度怀疑。
6、症状与实验室检查不平行，咯血与Hb下降不一致。
7、动脉血氧饱和度下降。
8、血小板计数和功能正常；无明显凝血功能障碍。
9、确诊需纤支镜灌洗液检查：灌洗液为血性，含铁血黄素的巨噬细胞，无脓性痰，无感染微生物证据，支持肺泡出血的诊断。
10、治疗：（1）首选大剂量激素；（）免疫抑制剂；（3）不能完全除外感染性疾病时，酌情合用抗生素；（4）丙种球蛋白，血浆置换；（5）机械通气；（6）由于SLE并发肺泡出血发病率较低，缺乏前瞻性对照试验，治疗相关评价尚未完善。
（三）急性狼疮性肺炎
文献报道，发病率国外1%，国内1%～5%，在SLE活动期达30%，病死率在50%以上。
1、症状：突发呼吸困难，发热，咳嗽，胸痛，低氧血症，多同时存在其它器官组织受累。
、体征：听诊双肺底部常有广泛啰音（吸气末多见）。
3、可是SLE首发症状，也可以在病程中出现；与弥漫性肺泡出血可有重叠。
4、血气分析示低氧血症和低二氧化碳血症。
5、肺功能主要为弥散功能障碍。
6、注意与肺部感染相鉴别，痰液和血液培养无细菌、病毒或霉菌感染的证据。
7、胸片示单侧或双侧肺部有大片浸润影（尤其是下肺野呈弥漫性肺泡浸润），可伴有肺不张，单侧膈肌升高及胸腔积液。
8、CT扫描有肺泡炎症（毛玻璃样）或纤维化（蜂窝样）。
9、组织病理学显示肺泡壁损伤和坏死，间质水肿，炎性细胞浸润，透明膜形成，出血。
10、若见苏木素小体和狼疮细胞，对诊断狼疮性肺炎高度特异，但检出率不高。
11、免疫荧光检查可见补体沉积于肺泡、管和间质。
1、治疗：最佳治疗方案尚未阐明。糖皮质激素及环磷酰胺是基础治疗，糖皮质激素冲击治疗。
13、推荐使用血浆置换。
14、预防性使用广谱抗生素可以改善预后。
15、丙球冲击等支持治疗。
狼疮肺血管疾病
（一）肺动脉高压（PAH）
1、发病机制可能与肺纤维化、肺血管炎、血栓形成、肺栓塞和血管痉挛等有关。
、SLE-PAH的患病率为3.8%，患病人数在我国的CTD-PAH的患者中比例近50%。
3、雷诺现象、抗RNP抗体阳性和抗磷脂抗体阳性的患者易伴发PAH。
4、早期无特异性，诊断困难，临床上经常发生误诊和漏诊，延误治疗。
5、一旦出现PAH\，提示病情严重，预后较差。
6、症状：活动后气短、乏力、胸痛、眩晕或晕厥、干咳。
7、体征：包括P亢进、三尖瓣收缩期杂音、肺动脉舒张期杂音和右心室第3心音，晚期右心功能不全时，出现颈静脉充盈或怒张，下肢水肿和紫绀。
8、高危狼疮并肺动脉高压患者的筛查。
TIE(经胸壁超声心动图)疑诊PAH标准：TRV.8m/s，PASP36mmHg；
FVC/LCO+TIE:DLCO下降，FVC/DLCO升高（尤其是FVC/DLCO1.6），应警惕PAH可能。注：不能依赖TIE检测的PASP来确诊PAH。
9、狼疮并肺动脉高压的确诊：（1）心脏超声检查：定右心房压、肺动脉压、混合静脉血氧饱和度(SvO：)、肺动脉楔压、心输出量、肺血管阻力。SLE患者PAH的确诊要依据RHC检查的血流动力学指标：在海平面静息状态下，平均肺动脉压≥5mmHg(平均肺动脉压参考值≤0mmHg，临界值为1～4mmHg)，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力3wu，而心输出量正常或下降；（）急性血管反应试验：雾化吸入伊洛前列素（10ug，6-9次/d，最大剂量0ug，6-9次/d），同时满足下述3项标准才可诊断为急性血管反应试验结果阳性：平均肺动脉压下降≥10mmHg，且平均肺动脉压≤40mmHg，同时心输出量增加或不变。
10、狼疮并肺动脉高压的治疗：（1）积极治疗SLE，糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗；（）治疗肺动脉高压：前列环素类似物（伊洛前列环素、曲前列尼尔）；内皮素受体拮抗剂（波生坦、安立生坦、马替生坦）；5-磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、伐地那非、他达那非）；鸟苷酸环化酶激动剂；钙离子拮抗剂；ACEI或ARB；氧疗、抗凝、利尿、扩血管等。
（二）肺栓塞
1、发病率9~30%，病情凶险。
、抗磷脂抗体增加SLE患者血管内血栓形成的风险。
3、肺栓塞缺乏典型的临床表现，容易漏诊和误诊。常见症状有呼吸困难、胸痛、咯血、咳嗽、发热，低血压、休克和晕厥尽管少见，但往往提示高危肺栓塞。
4、血气分析：低氧、低二氧化碳血症；胸片有助于排除其它肺部疾病；EKG提示右室损伤表现（如V1-4导联T波倒置，v1导联QR波，SIQIITIII、完全性或不完全性右束支传导阻滞）；UCG，下肢彩超等
5、与肺栓塞诊断相关的特异性检查：（1）D-二聚体：肺栓塞时，D-二聚体水平显著升高；（）肺动脉CT血管造影（CTPA）：是肺栓塞重要的诊断手段；（3）肺灌注显像：是疑诊肺栓塞可靠地检查手段，具有安全性高和过敏反应发生率低的优点，辐射剂量远远低于VTPA；（4）肺动脉造影：是诊断肺栓塞的金标准，随着CTPA的普及及其应用的减少，目前主要用于急性肺栓塞介入治疗的定位诊断。
6、治疗：（1）SLE的治疗；（）肺栓塞的治疗：血液动力学和呼吸支持，抗凝治疗，溶栓治疗，经皮导管介入治疗，腔静脉滤器。
狼疮肺部感染
SLE患者免疫功能紊乱，由于使用糖皮质激素和免疫抑制剂，易合并肺部感染。肺部感染示狼疮常见的死亡原因。
1、临床表现：咳嗽、咳痰、发热、肺部啰音、呼吸困难。
、白细胞及中性粒细胞比例升高。
3、呼吸道分泌物病原体检查：病毒、细菌、结核菌、真菌等。
4、影像学提示肺部炎症浸润病变。
5、治疗：SLE的治疗，有效抗感染治疗，丙种球蛋白。
小结
SLE常累及呼吸系统；糖皮质激素及免疫抑制剂是治疗的基础；早期诊断，对SLE进行有效治疗，防治感染等并发症，是改善预后和降低死亡的关键。
欢迎专业治白癜风医院北京中科白癜风医院
转载请注明地址:http://www.jhmqm.com/zlbdf/5193.html
