重症肺炎支原体肺炎的早期识别
张晗尚云晓
中国医院小儿呼吸内科
肺炎支原体肺炎（MPP）是儿童最常见的肺部感染性疾病之一，肺炎支原体肺炎引起重症病例的发病率近年来逐渐增高。重症MPP可遗留肺不张、支气管扩张、闭塞性支气管炎及闭塞性细支气管炎等[1，2]。对重症MPP及早识别和恰当治疗,可以避免或减轻后遗症以及并发症的出现。
1．关于重症MPP的诊断
目前国内尚无儿童重症MPP的统一诊断标准，结合国内最新儿童重症CAP诊断标准[3，4],将符合下列标准中任意1条可作为重症MPP的诊断标准。在确诊MPP基础上出现：(1)明显气促或心动过速(判断标准：＜2月，RR≥60次/min，2～12月，RR≥50次/min，1～5岁，RR≥40次/min，＞5岁,RR≥30次／min，5岁以下儿童呼吸频率增快提示肺炎，RR70次／min常提示低氧血症)，伴或不伴呼吸困难（鼻翼煽动、呻吟、三凹征）及紫绀等。(2)低氧血症，吸入空气条件下，脉搏血氧血氧饱和度（SaO2）≤0.92(3)有效应用大环内酯类药物l周以上无效(持续腋温38．5℃或肺部影像学无好转甚至进展)，称为难治性性MPP；(4)胸部影像学表现为多叶段受累或受累面积≥2/3肺(5)出现胸腔积液、肺不张、肺坏形肺脓肿等肺内并发症；(6)合并其他系统严重损害(中枢神经系统感染、心力衰竭、心肌炎、消化道出血、明显电解质／酸碱平衡紊乱等)。
作者认为，难治性MPP是重症MPP的一种肺部表现形式，将难治性MPP列入重症MPP中，有利于对其高度重视，如及早发现，可避免更严重的后遗症发生。
2.关于重症MPP特异性检测的早期评估
目前常用检测MP的方法如下[5]：免疫学方法、分子生物学方法、MP培养、MP耐药基因的检测。检测血清MP抗体是临床最常用的特异诊断方法，IgM-MP＞1:或动态观察呈倍数递增即可确诊。但是IgM-MP的阳性率在病初1～2周内很低，Beersma等[6]报道，病程在1-6天IgM的阳性率为7-25%，病程在7-15天时，其阳性率为31-69%，超过16天时阳性率为33-87%。此外还受机体免疫状态、病情、应用激素等影响而呈假阴性，因此临床上应该进行动态监测。作者体会，不少经临床及实时定量PCR确诊的MP肺炎患儿，仅在出院前的最后1次IgM-MP检测才出现阳性，推测可能与机体免疫状态的影响有关，其中，病后1周IgM-MP检测为阴性的MP肺炎的患儿，其病情可能较阳性者严重[7]。
有资料显示，大约30%的MP肺炎患儿出现由IgM阴性转为IgM阳性的血清转换，他们与入院后两份血清的抗体滴度逐渐升高的患儿相比，肺部损伤更严重；在一些患者中血清转换的时间常发生在1周以后。如果研究者只选择IgM阳性的患者，那么他们可能漏掉了即将进展为重症临床表现的患者[7]。因此，对疑有MP感染的肺炎儿童，尤其是对于重症病例，必须对MP-IgM进行动态检测。
近年来应用PCR的快速检测技术已经在临床开展，尤其是荧光定量实时PCR，可对MP感染做出早期诊断，适用于年幼儿童、免疫功能低下等无法产生IgM者。鼻咽标本、痰及肺泡灌洗液、胸腔积液均可用于PCR。对呼吸道标本进行MP-PCR检测，是一种重要的、快速检测病原的方法[8]。
对于重症MPP，其中部分多是由于MP基因突变所致，目前研究发现MP的基因突位点是23SrRNA的V区域AG和AG[9]。对于临床常规治疗无效，早期进行耐药基因检测可以及早提示MPP向重症MPP发展的可能。
3.早期识别重症MPP的重要指征
3.1临床症状、影像学及纤维支气管镜下特点分析
(1)发热特点：重症MPP发热时间较非MPP明显延长。国内儿童重症MPP研究[10]显示，难治性MPP较非耐药MPP发热时间明显延长（难治性MPP发热时间平均12.7±2.6天,而非耐药MPP发热时间7.5±1.8天），住院时间也增加（难治性MPP住院时间12.1±3.2天，而非耐药MPP住院时间7.4±2.9）。国外文献报道[11]耐药MPP发热时间平均8天，最长42天，非耐药MPP平均发热时间6天，最长14天，住院时间耐药MPP平均8天，非耐药MPP6天，使用大环内酯类药物治疗热退时间耐药MPP平均5天，非耐药MPP3天。
(2)症状和体征的不平衡：作者体会，MPP常表现为症状和体征的不平行，即“两个极端”，①“症状重，体征轻”：表现为高热持续不退，咳嗽剧烈，精神不振等，但胸片示肺内炎变不重，听诊亦罗音不明显。②“症状轻，体征重”：表现为高热消退较快，咳嗽不剧烈或仅轻咳，精神状况良好，但胸片示肺内炎变重，可见大片实变影，听诊可闻及管状呼吸音或明显罗音[12]。而细菌肺炎的特点往往症状和体征相平行。根据上述MPP的特点，有助于MPP的早期识别及恰当治疗，从而有可能避免其向重症MPP发展。
(3)胸部影像学特点：难治性MPP的患儿肺部感染的范围往往超过2个肺叶，更容易出现胸腔积液[13,14]。若患儿持续发热1周以上、同时有呼吸困难、胸片上有空洞形成或治疗5～7天未见好转，应及时行胸部CT检查明确是否出现坏死肺炎表现；坏死肺炎的CT表现主要为在肺实变的基础上，出现肺实质缺损，多发的薄壁空洞，增强CT上边缘无强化是其主要特征；病变多为单侧，以右肺为主，且多局限于单个肺叶，也可见于多个肺叶[15]。一旦出现坏死肺炎，则提示重症MPP，但由于MP引起的坏死肺炎出现较晚，往往不能早期提示。
(4)支气管镜特点：重症MPP进行支气管镜检查，对早期发现支气管病变、及早判断病情轻重、检测灌洗液病原以及支气管肺泡灌洗治疗等皆有其重要意义。有研究发现重症MPP病程2周内支气管黏膜表现为以下一种或多种改变：黏膜花斑样改变、黏膜灰白色结节、为黏膜糜烂、黏膜粗糙、黏膜溃疡、黏膜糜烂，分泌物阻塞表现为塑形性栓塞；重症MPP病程4周以上会出现支气管管腔和管壁改变可以表现为管腔扩张、管腔狭窄、管腔变形、坏死物栓塞、管腔增生性改变、网格形成、管壁瘢痕形成、管腔闭锁、管壁塌陷、管腔变形、管腔内胶冻样坏死物、管壁反常运动[16]。因此，在病后2周内及时进行支气管肺泡灌洗（BALF）治疗，可以清除气道内坏死黏膜和痰栓，避免病程后期出现阻塞气道造成肺不张，避免发生气道闭塞等后遗症。
(5)肺外脏器的损伤特点：重症MPP容易合并其他脏器的损伤，导致病情加重。因此对MPP患儿要密切观察有无肺外脏器损伤的早期线索，如出现早期损伤征象，则提示向重症发展，应予以高度重视。有文献报道[17]严重的MPP可以引起儿童肺脓肿、气胸。MP感染后患儿可以出现严重的呼吸衰竭，多发性神经根炎，血栓形成，多发性浆膜炎，多发性关节炎，斑丘疹，噬血细胞增生症[18]，stenvenJohnsons综合征[19]。严重病例可以出现急性肺损伤、甚至导致死亡[20]。及早预防肺外脏器的损伤或者及早治疗已经出现的肺外脏器损伤，可以避免病情变得更加重。
因此，作者体会：①对于MPP持续发热5天，特别是那些已经合理使用了大环内酯类抗生素且发热未见好转的患儿应注意发展成为重症MPP；②对于影像学已经出现多发叶段受累或早期出现胸腔积液的MPP有发展成为重症MPP的可能；③肺部伴有或不伴有严重改变而是早期出现肺外症状表现时，亦可发展成为重症MPP；④对于重症MPP应在2周内进行支气管肺泡的灌洗术，及时清理支气管内膜的坏死物、痰栓等物质，避免出现严重的肺部后遗症。
3.2血清学指标特点
如何应用客观指标来预测重症MPP发生是目前研究的热点。越来越多的研究发现，监测血清的某些指标可用于评估MPP临床的严重性，有助于早期判断病情的轻重。有研究发现，患儿发病年龄、开始应用大环内酯类药物时间、CRP水平、ESR水平及LDH水平5个自变量为重症MPP急性期的独立相关因素，其诊断临界值分别为9.46岁、6.5d、36．0mg/L、47.6mm/h、IUmg/L，以CRP临界值的诊断准确度最高，LDH次之；年龄(9．46岁)是重症MPP发生的保护性因素，而大环内酯类药物应用开始时间的延迟及CRP、ESR和LDH水平的升高则是提示重症MPP发生的可能，其中以CRP临界值的判断准确度最高[10]。有文献提示区分难治和非难治MPP的CRP最佳的界限值是40.7mg/L[21]。在一项进入青春期儿童和成年人的报道[11]显示，IL-18目前可以作为预测重症MPP或难治性MPP的一个指标，IL-18同血清LDH有明显的相关性；如果LDH≥IU/L必须使用静脉糖皮质激素，如果LDH升高到-IU/L考虑使用静脉糖皮质激素。但IL-18同血清LDH相关联的原因尚不清楚。LDH可以作为是否使用静脉激素的参考指标，也可以作为衡量MPP治疗是否有效的参考指标。
还有研究发现[13,21]MPDNA可以通过实时定量PCR的方法进行BALF中MP-DNA定量的检测，儿童BALF中MP的不同DNA载量分为低度载量、中度载量、高度载量，不同DNA载量的患儿发热时间、使用大环内酯类药物体温恢复至正常的时间、持续高热存在的时间、发热超过10天的人数、CRP升高的程度均有不同，滴度与临床严重性呈正相关。此外，重症MPP患儿在血清和BALF中有较多的中性粒细胞聚集；炎性因子，例如耐药血清TNF-α均值是.5pg/ml，IFN-γ均值.9pg/ml明显高于非耐药MPP[13]。
因此，我们可以通过检测MPP患儿血清CRP、LDH、ESR、中性粒细胞、血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、IFN-γ、IL-18以及BALF中MP-DNA载量、BALF中中性粒细胞计数这些指标来对MPP进行综合评价，及早评估发展成重症MPP的可能性，及早进行大环内酯类合并静脉糖皮质激素以及丙种球蛋白[23,24]的干预，减轻肺部炎症反应以及减少肺外并发症的出现。
3.3对药物治疗反应的特点
（1）对大环内酯类药物的反应
早期不恰当的使用抗生素治疗是重症MPP发生甚至死亡的高危因素[22],因此，对于MPP及早应用大环内酯类抗生素可以避免病情加重。另外，出现耐大环内酯类药物的基因突变是重症MPP出现的原因之一，往往单一使用红霉素或者阿奇霉素治疗时失败[23]。当常规使用大环内酯类药物治疗3-5天，患儿仍持续发热或者影像学改变加重时，要注意向重症MPP发展的可能。
（2）对糖皮质激素治疗的反应
MPP对糖皮质激素治疗的反应有助于判断预后。目前主张重症MPP在应用有效抗生素的基础上使用静脉的糖皮质激素治疗有利于控制病情及缓解症状[24，25]。对激素敏感的患儿病情很快得到控制，若对小剂量短时间激素不敏感的MPP患儿病情进一步加重[23]。
作者体会，对糖皮质激素治疗反应较好（症状及影像学明显改善）的MPP患儿，即使早期症状较重，但预后良好；而那些对糖皮质激素治疗反应不敏感（症状及影像学无明显改善甚至加重）的MPP患儿，往往并发症多，预后差。
综上所述，MPP一旦诊断，就需要密切动态观察有无向重症MPP发展的趋势。密切观察患儿的体温、肺部的影像学变化、检测血清学相关指标、肺外器官损伤和对治疗药物的反应性。如果出现持续的发热超过5天，肺部影像学实变范围增加和（或）伴有胸腔积液的出现，CRP超过35-40mg/l,LDH超过IU/L-IU/L，鼻咽分泌物或者肺泡灌洗液MP-DNA载量中重度增加，以及IL-18、TNF-α、IFN-γ明显增加，出现了烦躁，嗜睡，抽搐，腹胀，肠鸣音减弱，心率增快，呼吸明显增快等表现（一种或多种)，要高度注意重症MPP的发生。
(资料来源于《中国实用儿科杂志》年3月第30卷第3期)
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